Qué es, qué significa y porqué debemos agradecer a los científicos que descubrieron las vacunas hechas con mRNA

Yo esperaba que los inventores de las vacunas basadas en mRNA  ,los científicos ,Dr.Drew Weissman y Dra. Katharine Karikó ,que han revolucionado la vacunología y abierto un mundo de posibilidades en las ciencias médicas; un ejemplo nomás para apreciar la enorme importancia de esto: desarrollo de vacunas mRNA contra cáncer de cuello uterino,melanoma, cancer de riñón, vacunas para Dengue, Zika, Paludismo y Tuberculosis, etc., iban a ser galardonados con el premio Nobel 2021 en Medicina y Fisiología, pero no fue así.

Afortunadamente, aminorando tamaña afrenta a la ciencia, ambos científicos recibieron el prestigioso premio en ciencias médicas Lasker-DeBakey 2021. Todavía apesadumbrado, estaba escribiendo un ensayo de agradecimiento a los Drs. Weissman y Karikó, resumiendo en qué consistía su creatividad y persistencia para desarrollar vacunas con mRNA. Al final de esta nota se darán cuenta de lo fantástico que es lo que consiguieron Weissman y Karikó.

Para mi asombro, anoche descubrí y leí el ensayo escrito por Lynda Stuart,M.D.,Ph.D. en el New England Journal of Medicine (octubre 7,2021)  puntualizando el gran logro científico de Weissman y Karikó y agradeciendo su contribución al mundo. Como el ensayo es tan bueno, mejor decidí solamente pedir permiso y traducirlo para facilitar su lectura aquí a continuación. Disfruten!!!



En agradecimiento por las vacunas de mRNA

Lynda M. Stuart, M.D., Ph.D.

La fabricación de vacunas se ha descrito a menudo como una tarea ingrata. En palabras del Dr. Bill Foege, uno de los mejores médicos de salud pública del mundo, «Nadie te agradece por salvarlos de la enfermedad que no sabían que iban a contraer». Sin embargo, los profesionales de la salud pública consideran que las vacunas son un excelente retorno de la inversión porque previenen la muerte y la discapacidad, especialmente cuando se administran en la infancia. Entonces, ¿por qué no tenemos vacunas para más enfermedades prevenibles con vacunas? La razón es que las vacunas deben mostrar una alta eficacia y una seguridad fenomenal para garantizar su uso en personas sanas, lo que hace que el desarrollo de productos sea un proceso largo y difícil. Antes de 2020, el tiempo promedio desde la concepción de una vacuna hasta la licencia era de 10 a 15 años; el tiempo más corto (para la vacuna contra las paperas) fue de 4 años. El desarrollo de una vacuna para la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19) en 11 meses fue, por lo tanto, una hazaña extraordinaria y fue posible gracias a la investigación básica sobre nuevas plataformas de vacunas, sobre todo el RNA mensajero (mRNA) . Las contribuciones del Dr. Drew Weissman y la Dra. Katalin Karikó, ganadores del Premio de Investigación Médica Clínica Lasker-DeBakey 2021, son particularmente notables.

Los principios detrás de las vacunas de ácido nucleico tienen sus raíces en el dogma central de Watson y Crick: que el ADN se transcribe en mRNA, que a su vez se traduce en proteína. Hace casi tres décadas, se demostró que la introducción de ADN o mRNA en una célula o cualquier organismo vivo dá como resultado la expresión de una proteína definida por la secuencia de ácido nucleico. Poco después, el concepto de vacunas de ácido nucleico se validó cuando las proteínas expresadas a partir de ADN exógeno indujeron una respuesta inmunitaria protectora. Sin embargo, la aplicación de la vacunación con ADN en el mundo real ha sido limitada, inicialmente debido a preocupaciones de seguridad con respecto a la integración del ADN y luego debido a la escasa escalabilidad de la entrega eficiente del ADN en el núcleo. Por el contrario, a pesar de ser propenso a la hidrólisis, el mRNA parecía ser más manejable porque no era necesario administrar el ácido nucleico al núcleo; es funcional en el citoplasma de la célula. Sin embargo, fueron necesarias décadas de investigación básica realizada por Weissman y Karikó, inicialmente en sus propios laboratorios y luego tras la concesión de licencias a dos empresas de biotecnología (Moderna y BioNTech), para la realización de vacunas de mRNA. ¿Cuáles fueron las claves del éxito?

Tuvieron que superar varios obstáculos. El mRNA es reconocido por los receptores de reconocimiento de patrones del sistema inmune innato (Figura 1), incluidos los miembros de la familia de receptores tipo toll (TLR3 y TLR7 / 8, que detectan el RNA bicatenario y el RNA monocatenario, respectivamente) y el ácido retinoico –Vía de la proteína del gen I inducible (RIG-I), para inducir una respuesta inflamatoria y muerte celular. (RIG-I es un receptor de reconocimiento de patrones citosólico que reconoce el RNA bicatenario corto y activa el interferón tipo I y, por lo tanto, el sistema inmunitario adaptativo). En consecuencia, la inyección de mRNA en animales provocó shock, lo que sugirió que podría haber un límite. a la dosis de mRNA que puede usarse en humanos sin efectos secundarios inaceptables.

Para explorar formas de mitigar la inflamación, Weissman y Karikó se propusieron comprender la forma en que los receptores de reconocimiento de patrones discriminaban el RNA derivado de patógenos del RNA propio. Observaron que muchos RNA intracelulares, como los abundantes RNA ribosomales, están muy modificados y especularon que estas modificaciones podrían permitir que los auto RNA eludan el reconocimiento inmunológico. Un avance crítico se produjo cuando Weissman y Karikó demostraron que la modificación del mRNA al reemplazar la uridina con pseudouridina atenuó la activación inmune mientras conservaba la capacidad de codificar proteínas. Esta modificación resultó en un aumento en la producción de proteínas que era hasta 1000 veces mayor que la del mRNA no modificado porque el mRNA modificado evade el reconocimiento de la proteína quinasa R, un sensor que reconoce el RNA y luego detiene la traducción de la proteína mediante la fosforilación y activación del factor de iniciación de la transcripción eIF-2α. Este mRNA modificado con pseudouridina es lo que forma la columna vertebral de las vacunas de mRNA autorizadas desarrollado por Moderna y Pfizer – BioNTech.

El último avance fue la determinación de la mejor manera de empaquetar el mRNA para protegerlo de la hidrólisis y entregarlo al citosol de la célula. Se han probado varias formulaciones de mRNA en varias vacunas contra otros virus. En 2017, tales pruebas condujeron a evidencia clínica de una vacuna de mRNA que, cuando se encapsulaba y administraba mediante una nanopartícula de lípidos, aumentaba la inmunogenicidad al tiempo que conservaba un perfil de seguridad manejable. Los estudios de apoyo en animales mostraron que las nanopartículas de lípidos se dirigían a las células presentadoras de antígenos que son drenados al ganglio linfático regional y también co-adjuvant  a la respuesta inmune al inducir la activación de un tipo particular de linfocitos T auxiliares CD4 foliculares.Este tipo de linfocitos T aumenta la producción de anticuerpos, el número de células plasmáticas de larga vida y el número de linfocitos B maduros. Las dos vacunas de ARNm Covid-19 actualmente autorizadas utilizan formulaciones de nanopartículas de lípidos.

Tuvimos la suerte de que estos avances en la investigación básica se hubieran completado antes de la pandemia y, por lo tanto, las empresas estaban preparadas para el éxito. Las vacunas de mRNA son seguras, eficaces y escalables; Se han administrado más de mil millones de dosis de vacunas de mRNA, y la capacidad de escalar aún más para suministrar de 2 mil millones a 4 mil millones de dosis en 2021 y 2022 será vital en la lucha global contra Covid-19. Desafortunadamente, hasta que se alcance la escala máxima, persistirán las grandes desigualdades en el acceso a estas herramientas que salvan vidas, y las vacunas de mRNA se administrarán principalmente a personas que viven en países de ingresos altos.

De manera más general, el mRNA presagia un nuevo amanecer para el campo de la vacunación y ofrece oportunidades para la protección contra otras enfermedades infecciosas, como la mejora de la vacuna contra la influenza y el desarrollo de vacunas para los grandes asesinos (malaria, VIH y tuberculosis) que se han mantenido relativamente refractario a los enfoques convencionales. Ahora se pueden considerar enfermedades como el cáncer que anteriormente se consideraban objetivos difíciles debido a la baja probabilidad de éxito y la necesidad de una vacunación personalizada. Más allá de la vacunación, ahora hemos administrado miles de millones de dosis de mRNA y hemos demostrado que es seguro, allanando el camino para otras terapias de RNA, como el reemplazo de proteínas, la interferencia del RNA y CRISPR-Cas (repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas asociadas con un Cas endonucleasa) edición de genes. La revolución del RNA acaba de comenzar.

Aunque los logros científicos de Weissman y Karikó ya han salvado millones de vidas, la carrera de Karikó también es parte de la historia, no porque fuera única, sino porque era ordinaria. Ella provenía de un entorno humilde en Europa del Este y emigró a los Estados Unidos para perseguir su sueño de la ciencia, solo para experimentar las típicas luchas con el sistema de tenencia estadounidense, años de peligrosos fondos de subvenciones y degradaciones. Incluso aceptó recortes salariales para asegurarse de que su laboratorio siguiera funcionando y que la investigación continuara. El viaje científico de Karikó fue difícil y es familiar para muchas mujeres, inmigrantes y minorías subrepresentadas que trabajan en el mundo académico. Si alguna vez tiene la suerte de conocer al Dr. Karikó, se encontrará cara a cara con el epítome de la humildad; quizás ella esté castigada por esos tiempos difíciles.

El arduo trabajo y los logros de Weissman y Karikó ejemplifican aspectos del proceso científico. Las grandes cosas surgen de los pequeños comienzos, y el trabajo es largo y arduo y requiere tenacidad, sabiduría y visión. Aunque no debemos olvidar que muchos en todo el mundo permanecen sin vacunas, aquellos de nosotros que hemos tenido la suerte de haber recibido una vacuna contra el Covid-19 agradecemos su protección. Felicitamos a estos dos científicos básicos, cuyo notable trabajo hizo posibles estas vacunas. Además, junto a tantos, les doy las gracias; les debemos una impagable deuda de gratitud

Figura 1. Reconocimiento celular y consecuencias clínicas del uso de mRNA modificado y no modificado en vacunas.

Ronald Palacios Castrillo, M.D.,Ph.D.