Los individuos difieren ampliamente en sus respuestas inmunes, y la edad, el sexo y los factores genéticos desempeñan un papel importante en esta variabilidad inherente. Sin embargo, las variables que impulsan tales diferencias en la secreción de citocinas (un componente crucial de la respuesta del huésped a los desafíos inmunológicos) siguen estando mal definidas. Aquí, Saint-André,et.al., (Nature 626, 827–835 (2024)),investigaron136 variables e identificaron el tabaquismo, la infección latente por citomegalovirus y el índice de masa corporal(obesidad) como los principales contribuyentes a la variabilidad en la respuesta de las citoquinas, con efectos de magnitudes comparables con la edad, el sexo y la genética.Los investigadores Encontraron que fumar influye en las respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas. En particular, su efecto sobre las respuestas innatas se pierde rápidamente después de dejar de fumar y se asocia específicamente con los niveles plasmáticos de CEACAM6, mientras que su efecto sobre las respuestas adaptativas persiste mucho después de que los individuos dejan de fumar y se asocia con la memoria epigenética. Esto está respaldado por la asociación del efecto de fumar en el pasado sobre las respuestas de las citocinas con la metilación del DNA en transactivadores de señales específicos y reguladores del metabolismo. Nuestros hallazgos identifican tres variables novedosas asociadas con la variabilidad de la secreción de citocinas y revelan el papel del tabaquismo en la regulación a corto y largo plazo de las respuestas inmunitarias. Estos resultados tienen implicaciones clínicas potenciales sobre el efecto del tabaquismo a corto y largo plazo sobreel riesgo de desarrollar infecciones, cánceres o enfermedades autoinmunes.
En Detalle
Existen altos niveles de variabilidad entre individuos y poblaciones en relación con las respuestas a los desafíos inmunológicos. Esto ha sido puesto de relieve por la pandemia de COVID-19 a través de los diversos resultados clínicos observados después de la infección por SARS-CoV-26. Variables como la edad, el sexo y la genética tienen un efecto importante en la forma en que los individuos responden a la infección. Sin embargo, dicha variabilidad inmunitaria generalmente no se considera en el diseño de tratamientos o vacunas, y es necesario identificar mejor las variables asociadas con la variación de la respuesta inmunitaria.
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El proyecto Milieu Intérieur se desarrolló para evaluar los factores que contribuyen a respuestas inmunitarias “saludables” variables. La cohorte está equilibrada en términos de edad y sexo y comprende individuos de antecedentes genéticos homogéneos, para facilitar la identificación de nuevos determinantes inmunológicos, además de la edad, el sexo y las variantes genéticas. El proyecto Milieu Intérieur ya ha permitido avanzar en nuestra comprensión de las variables que regulan la homeostasis inmunitaria. En particular, cuantificando los efectos de la edad, el sexo, la genética y la composición celular sobre los niveles de transcripción de genes relacionados con el sistema inmunitario, y los efectos de la edad, el sexo, la infección latente por citomegalovirus (CMV) y el tabaquismo sobre la composición de los leucocitos en sangre.
Para identificar nuevos factores ambientales asociados con la variabilidad en la respuesta a la estimulación inmune, Los investigadores se centraron en la secreción de proteínas citocinas como un fenotipo de respuesta inmune. Las concentraciones de 13 citoquinas relevantes para la enfermedad y para la medicina (CXCL5, CSF2, IFNγ, IL-1β, TNF, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-13, IL- 17 e IL-23) se midieron con tecnología Luminex, después de 22 h de estimulación estandarizada de sangre total con 11 agonistas inmunes para los 1.000 donantes de Milieu Intérieur , así como en un control no estimulado (condición nula) . Las estimulaciones se clasifican en 4 categorías: microbianas (Bacillus Calmette-Guérin (BCG), Escherichia coli (E. coli), lipopolisacáridos (LPS) y Candida albicans (C. albicans)) y virales (gripe y ácido poliinosínico-policitidílico (poli I:C)) agentes, que son reconocidos predominantemente por receptores en células inmunes innatas; Activadores de células T (superantígeno de enterotoxina B (SEB) de Staphylococcus aureus y anticuerpos anti-CD3 y anti-CD28 (anti-CD3 + CD28)), que inducen respuestas inmunitarias adaptativas y citocinas (TNF, IL-1β e IFNγ).
Saint-André y colegas ahora muestran que el tabaquismo, la infección latente por CMV y el IMC( grado de sobrepeso/obesidad), además de la edad, el sexo, la variación genética, los niveles de metilación del DNA y los subconjuntos de células inmunitarias, son las variables más asociadas con la variación en la secreción de citoquinas tras el desafío inmunológico. Su enfoque para estudiar las respuestas inmunes inducidas a diversos estímulos fue validado mediante la identificación de nuevos determinantes ambientales y genéticos para 11 de las 13 citocinas estudiadas, asociaciones que se detectaron en las diferentes condiciones de estimulación. Los efectos del tabaquismo son de particular interés, ya que tienen efectos sobre las respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas . La variación explicada por el tabaquismo para algunas citocinas tras la estimulación alcanza un nivel equivalente a los de la edad, el sexo y las variantes genéticas, todos los cuales se sabe que tienen implicaciones en el riesgo de enfermedad. Los fumadores actuales mostraron una mayor respuesta inflamatoria después de la estimulación bacteriana, que se pierde rápidamente al dejar de fumar. Por el contrario, los efectos del tabaco sobre las respuestas de las células T persisten años después de que las personas dejan de fumar.
La asociación del efecto del tabaquismo con subconjuntos de células B y T de larga vida y la metilación del DNA en transactivadores de señales y reguladores del metabolismo resalta un mecanismo para los efectos persistentes en la respuesta adaptativa. Los sitios AHRR, F2RL3, GP15, PRSS23 y RARA CpG se identificaron previamente como loci candidatos relacionados con el tabaquismo en sangre total. Es de destacar que el sitio CpG más asociado con el tabaquismo (dentro del gen AHRR) es un biomarcador cuantitativo de dejar de fumar y se asocia con un mayor riesgo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y cáncer de pulmón. Aunque la interacción de AHRR en la vía AHR es compleja y depende del equilibrio específico del tipo celular de AHR y AHRR, la actividad represiva de AHRR se debe al desplazamiento o inhibición de la unión de AHR a elementos de respuesta xenobióticos en el promotor de sus objetivos. La disminución de la expresión de genes metabolizadores de xenobióticos puede, a su vez, comprometer la capacidad del cuerpo para metabolizar agentes nocivos, lo que podría provocar un deterioro de la función pulmonar. Por tanto, este trabajo sugiere que fumar puede inducir modificaciones epigenéticas específicas que posteriormente podrían conducir a respuestas inmunitarias alteradas.
Por el contrario, no identificamos supuestos mediadores celulares para el aumento de la respuesta inflamatoria a la estimulación innata en los fumadores. Encontramos una fuerte asociación entre los niveles inducidos de CXCL5 con los niveles circulantes de CEACAM6, una proteína de la superficie celular de glicosilfosfatidilinositol que pertenece a la familia de supergenes de inmunoglobulinas CEACAM. CXCL5 regula el tráfico de neutrófilos al pulmón a través de CXCR2 y se ha implicado en el asma y múltiples cánceres. CEACAM6 se expresa en la superficie de neutrófilos, macrófagos y células epiteliales pulmonares e intestinales y sus niveles aumentan en múltiples cánceres, como el de mama y el gástrico, donde se ha propuesto como biomarcador clínico. Aunque estudios anteriores han sugerido que los niveles de CXCL5 y CEACAM6 pueden aumentar en fumadores, la mayoría de los estudios se han centrado en zonas pulmonares y en pacientes con enfermedades respiratorias (como cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma), lo que puede confundir los resultados. El estudio de Saint-André y colegas identifica un fuerte vínculo entre estos biomarcadores de enfermedades propuestos previamente y la respuesta a los desafíos inmunológicos en fumadores versus no fumadores. Además, sus hallazgos en donantes sanos abren vías para una mayor exploración y comprender cómo el tabaquismo actúa como un factor de riesgo de cánceres más allá de los pulmones.
Aunque este estudio ha revelado efectos novedosos de las variables ambientales sobre las respuestas inmunes, presenta algunas limitaciones. Uno es la ausencia de una cohorte de replicación para validar estos hallazgos. Además, los análisis se realizaron en una población de antecedentes genéticos similares, pero se están realizando esfuerzos para incluir otras poblaciones de diversos ancestros. Los estudios futuros también tendrán como objetivo identificar las redes reguladoras transcripcionales que subyacen al efecto persistente del tabaquismo en las respuestas inmunitarias adaptativas. Estos hallazgos proporcionan nuevos conocimientos sobre los efectos del tabaquismo en la salud humana y el papel de los efectos ambientales modificables en la variabilidad de la respuesta inmunitaria.