Anulan el principal gen asociado al alzhéimer

Un nuevo hito científico. Es la primera vez que se estudia el gen APOE4 en células humanas.

Una investigación pionera muestra, por primera vez, cómo el factor de riesgo genético más conocido para la enfermedad de Alzheimer crea ciertas señales en las células del cerebro humano. Además, los científicos han logrado corregir el gen y borrar sus efectos nocivos. Sin duda un gran paso para la ciencia.El complejo papel del gen de la apolipoproteína (APOE) en el desarrollo del alzhéimer se ha estudiado ampliamente. Ya sabemos, por ejemplo, que tener una copia de la variante del gen APOE4 aumenta el riesgo de alzhéimer de dos a tres veces y, tener dos copias de esta variante genética incrementa el riesgo 12 veces más.En combinación con las grasas, APOE crea lipoproteínas, que ayudan a transportar y regular los niveles de colesterol en nuestro torrente sanguíneo. Sin embargo, la versión E4 del gen parece ser particularmente perjudicial para el cerebro, con varios estudios que han demostrado que esta variante genética aumenta el riesgo de acumulación tóxica de beta amiloide y tau.

Pero ¿por qué sucede esto? ¿Qué hace que la variante E4 de este gen sea mucho más dañina que otras variantes?Los investigadores de los Institutos Gladstone en San Francisco, California (EE. UU.) querían averiguarlo; más específicamente, los investigadores quisieron localizar y comprender la diferencia, aunque crucial, entre las variantes E3 y E4 que hace que el gen APOE4 sea tan devastador.«Si el daño es causado por la pérdida de la función de una proteína, querrás aumentar los niveles de proteína para complementar esas funciones. Pero si la acumulación de una proteína conduce a una función tóxica, desearás reducir la producción de la proteína para bloquear su efecto perjudicial», explica Yadong Huang, líder del trabajo a la revista Nature Medicine.

Para averiguarlo, los investigadores modelaron la enfermedad en células humanas y examinaron el efecto de APOE4 sobre las células del cerebro humano por primera vez. Huang explica por qué cambiar el modelo de enfermedad fue, en sí mismo, un gran paso para la investigación del alzhéimer.»Muchos fármacos funcionan maravillosamente en ratones, pero hasta ahora todas han fallado en ensayos clínicos. Una preocupación en el campo ha sido cuán pobremente estos modelos de ratón imitan la enfermedad humana», aclara Huang.

Diferencias entre ratones y humanos

Aplicando tecnología de células madre a células de la piel de personas con alzhéimer que tenían dos copias del gen APOE4, los expertos crearon neuronas; también utilizando células de la piel de personas que no tenían alzhéimer que tenían dos copias del gen APOE3.

Los científicos descubrieron que en las células del cerebro humano, la proteína APOE4 tiene una «conformación patogénica», lo que significa que tiene una forma anormal que impide que funcione correctamente, lo que lleva a una serie de problemas que causan enfermedades.Es importante destacar que también encontraron que APOE4 aumentó la producción beta-amiloide en humanos, pero no en las neuronas de los roedores.«Hay una diferencia importante entre las especies en el efecto de APOE4 sobre la beta amiloide», comenta Chengzhong Wang, coautor del estudio.»El aumento de la producción de beta amiloide no se ve en las neuronas de ratón y podría explicar algunas de las discrepancias entre los ratones y los humanos con respecto a la eficacia del fármaco. Esta será una información muy importante para el futuro desarrollo de fármacos».Referencia: Gain of toxic apolipoprotein E4 effects in human iPSC-derived neurons is ameliorated by a small-molecule structure corrector. Chengzhong Wang, Ramsey Najm, Qin Xu, Dah-eun Jeong, David Walker, Maureen E. Balestra, Seo Yeon Yoon, Heidi Yuan, Gang Li, Zachary A. Miller, Bruce L. Miller, Mary J. Malloy & Yadong Huang. Nature Medicine (2018). DOI: doi:10.1038/s41591-018-0004-z

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Fuente: muyinteresante.es

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