Imagine que tiene varios familiares con amiloidosis por transtiretina. Y que en ellos se le desarrolló un entumecimiento, inicialmente en sus manos y pies, que progresó proximalmente durante un período de años. Este entumecimiento vino con debilidad muscular asociada, y luego se desarrollaron síntomas de disfunción autónoma, incluido un mareo profundo con cambios en la postura y estreñimiento y diarrea alternados que obstaculizaron su capacidad para participar socialmente.
Con la progresión de la enfermedad, se desarrolló un síndrome de insuficiencia cardíaca con empeoramiento de la fatiga, dificultad para respirar y edema. Inicialmente necesitaban un dispositivo de ayuda para caminar y, en última instancia, no podían caminar en absoluto, perdiendo su autonomía e independencia. Después de varios años, finalmente murieron a causa de este devastador trastorno. Décadas más tarde, ud comienza a tener síntomas similares, sabiendo que ha heredado la misma variante de transtiretina y está potencialmente en riesgo de un destino similar. Ahora imagine que esto podría prevenirse con un solo tratamiento.
La amiloidosis por transtiretina, también llamada amiloidosis ATTR, es una enfermedad multisistémica infradiagnosticada que se produce cuando la proteína transtiretina producida por los hepatocitos del hígado se pliega mal , se agregan y se acumula en los nervios y el corazón.. Hay más de 100 variantes que causan amiloidosis ATTR hereditaria, que se hereda de forma autosómica dominante y tiene una penetrancia incompleta dependiente de la edad. En Santa Cruz es la forma predominante de amiloidosis hereditaria.
La transtiretina es un tetrámero formado por monómeros que contienen cada uno 127 aminoácidos y tienen una estructura secundaria marcada con pliegues beta. Los monómeros mal plegados se depositan predominantemente en dos órganos, el miocardio y los nervios, lo que resulta en una enfermedad caracterizada por polineuropatía, miocardiopatía o (más comúnmente) una combinación de los dos.
A pesar del pronóstico previamente deprimente asociado con la afección, han surgido varias terapias a partir de la elucidación de los mecanismos biológicos que conducen a la amiloidosis ATTR. Los enfoques terapéuticos eficaces incluyen el uso de estabilizadores de transtiretina, como diflunisal y tafamidis, que previenen la disociación del tetrámero de transtiretina en monómeros.
Tradicionalmente, la amiloidosis ATTR se ha clasificado con fines clínicos y regulatorios sobre la base de su presentación clínica dominante, aunque lo más común es un fenotipo mixto. Los ensayos terapéuticos iniciales se han centrado en pacientes con amiloidosis ATTR hereditaria con polineuropatía, aunque muchos pacientes con amiloidosis sistémica tienen también miocardiopatía.
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Dado que los mecanismos biológicos se comparten entre los tipos de enfermedades independientemente de la presentación fenotípica, se prevé que las farmacoterápias emergentes sean eficaces en todo el espectro de la enfermedad.
En diversas formas de amiloidosis (amiloide A [AA], amiloide de cadena ligera amiloide [AL] y amiloidosis ATTR), la magnitud de la disminución de los niveles de la proteína precursora con el tratamiento se asocia con resultados clínicos, la eliminación de las proteínas precursoras que forman el amiloide es el objetivo actual de las terapias para pacientes con amiloidosis AL o AA. De manera similar, el grado de disminución de la proteína se asocia con los resultados clínicos en pacientes con amiloidosis ATTR.
Increíblemente fantástico, aprovechando el desarrollo del sistema de endonucleasa Cas9 (CRISPR-Cas9), un equipo multidisciplinario de científicos aprovechó las nanopartículas de lípidos para administrar esta terápia de edición genética a los hepatocitos y reducir la producción de transtiretina, como se describe en el artículo (Gillmore JD, Gane E, Taubel J, et al. CRISPR-Cas9 in vivo gene editing for transthyretin amyloidosis. N Engl J Med 2021;385:493-502). Esto quiere decir, que en los hepatocitos que captan las nanopartículas que contienen el casette para EDITAR el gen anormal de la transtiretina , se logra corregir el defecto del gen y así , disminuir la producción anormal de monómeros y precipitaciones de ATT con la consiguiente disminución en la formación de ATTR-amiloide. Los resultados en los 6 pacientes tratados son sencillamente espectaculares .
El enfoque actual es novedoso y tiene el potencial de abordar todas las formas de amiloidosis ATTR, tanto de tipo no-hereditario como hereditario, que se manifiesta como neuropatía o miocardiopatía. Dado que sólo se requiere una sola infusión para silenciar permanentemente la producción de transtiretina, la adherencia al tratamiento no será un problema. Los datos preclínicos e in vitro muestran la precisión de este enfoque, que es esencial para reducir los efectos fuera del objetivo que podrían tener consecuencias nocivas como la genotoxicidad o la transformación oncogénica. Los datos preliminares de seis participantes valientes y comprometidos que tenían variantes de transtiretina con fenotipos tempranos han mostrado un perfil de seguridad inicial favorable junto con evidencia de eficacia, como lo indica la disminución en los niveles séricos de transtiretina después de 28 días. Aunque es un logro asombroso, los resultados deben interpretarse con cautela, dado el pequeño número de pacientes seleccionados, el seguimiento muy corto y la ausencia de datos sobre morbilidad, mortalidad o función.
Este fabuloso logro de la medicina y genética molecular entusiasma e ilustra los progresos y adelantos en un futuro a corto plazo, en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades, que hace tan solo 5 años ni siquiera se podía imaginar.
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,Ph.D.
