Una pregunta frecuente de mis pacientes y personas interesadas es porqué la respuesta inmunológica a un mismo agente patógeno bacteriano, viral,etc, puede ser tan diferente de una persona a otra. Por ejemplo, dos personas infectadas con el mismo virus de la hepatitis B, una de ellas hace una hepatitis fulminante aguda mientras que la otra persona es prácticamente asintomática a la infección.Otro ejemplo de más actualidad, dos personas del mismo sexo y edad infectados con el SARSCoV-2, uno solamente tiene dolor de cabeza y desgano, el otro hace un cuadro de Covid-19 severo y termina en terapia intensiva.
En este trabajo trato de contestar esta y otras preguntas relacionadas con la diversidad de la respuesta inmune en humanos y analizar los factores importantes impulsores en la generación de la variación/diversidad inmunitaria.
El sistema inmunológico posee una inmensa diversidad de individuo a individuo. La inmunidad es intrínsecamente variable, porque está controlada por los genes polimórficos del sistema de histocompatibilidad(HLA) y está formada por sensores ambientales altamente sensibles que son capaces de impulsar la inmunidad a una miríada de configuraciones funcionales. Estas configuraciones funcionales son los sesgos intrínsecos hacia tipos particulares de respuesta inmune.
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Por lo tanto, mientras que la mayoría de los seres humanos sanos tienen la capacidad de activar los linfocitos T de ayuda(helpers) tipo 1 (linfocitos TH1), los linfocitos TH2, los linfocitos TH17, los interferones tipo I, la activación del inflamasoma y una multitud de otros estados, los individuos difieren en el grado en que están preparados para cada configuración funcional (1,2,3). Estas diferencias interindividuales son relativamente bajas al nacer (4) pero se expanden continuamente a medida que envejecemos y encontramos nuevos entornos(1,5), y son estables y resistentes a las perturbaciones(2,3). El origen de esta diversidad tiene sus raíces en nuestro pasado evolutivo, con los genes que controlan las características del sistema inmune (HLA) entre los más divergentes en los genomas arcaicos(6). En los seres humanos modernos, una amplia gama de trastornos asociados a la inmunidad refleja las consecuencias clínicas de esta diversidad en los estados inmunológicos.
Esta diversidad también presenta desafíos para una aplicación más exitosa de estrategias inmunoterapéuticas, desarrolladas inicialmente contra el cáncer o la autoinmunidad, que tienen un mayor potencial para otras afecciones clínicas. Por ejemplo, a pesar de su éxito generalizado en el tratamiento exitoso de 21 tipos de cáncer, los inhibidores del bloqueo de los puntos de control de la respuesta inmune adaptativa
(conocida como inmunoterapia), inducen efectos inmunitarios adversos en hasta el 50% de las personas que reciben terapia combinada(7).
Una mejor comprensión de las razones que impulsan tal variabilidad podría ayudar a definir más y mejores estrategias de medicina de precisión.
El sistema inmunológico es posiblemente único en las ventajas que la diversidad de respuesta/variación puede conferir. La hipótesis de la Reina Roja, una carrera armamentista evolutiva entre especies competidoras (Fig. 1a), se topa con una asimetría de tiempo generacional cuando se considera la evolución de patógenos y huéspedes (Fig. 1b). En lugar de una convergencia insostenible hacia un estado homogéneo de resistencia a la infección, la evolución ha optado por el mantenimiento de la diversidad inmunitaria como mecanismo protector (Fig. 1c). Cuando los patógenos potenciales pueden especializarse rápidamente para aprovechar un nicho fijo, se puede obtener una ventaja evolutiva al poseer un sistema inmunológico conectado a una configuración funcional que es diferente a la del huésped anterior (Fig. 1c, d). Más allá del sistema inmunológico, un solo holotipo puede considerarse óptimo para cada condición ambiental, y la diversidad representando una divergencia del óptimo. En el sistema inmunológico, por el contrario, la diversidad es generalmente una característica beneficiosa, a una mayor divergencia inmunitaria en el huésped previo, mayor posibilidad de beneficiar al siguiente individuo cuando encuentre ese agente patógeno.
En esta revisión, se describe el estado actual de los conocimientos sobre los principales impulsores de la variación inmunológica. Nos concentramos en los aspectos serológicos, celulares y moleculares de la inmunidad, como medidas directas de la variación inmunitaria, en lugar de los resultados clínicos y otros fenotipos complejos, de los cuales el estado inmunológico es solo un aspecto. Asimismo, esta revisión se centra en los impulsores de la variación inmunitaria que tienen un impacto sustancial a nivel de la población: variantes genéticas comunes, factores intrínsecos como la edad y el sexo y exposiciones ambientales comunes. Por necesidad, se omiten los impulsores raros, como las variantes genéticas raras, excepto por las lecciones que brindan para una comprensión más amplia a nivel de población.
Impulsores genéticos de la variación/diversidad inmunitaria
La variación genética es un impulsor importante de la diversidad inmunitaria. Los estudios de familias multigeneracionales (9,10) y pares de gemelos(11,12,13), destacan una alta variabilidad en la cantidad de variación genética que contribuye a las diferentes características del sistema inmune. El estudio multigeneracional más grande llevado a cabo (10) demuestra una heredabilidad media del 37% para la variación inmunitaria, con un rango entre el 0% y el 79%, consistente con la mayoría de otros estudios previos. Las vías de las citocinas, impulsores clave de la inmunidad, son particularmente heredables (12,14,15).
Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) permiten la disección de esta contribución genética agregada a los impulsores causales individuales. Se han realizado GWAS extremadamente grandes para investigar características/rasgos hematológicos básicos y se han identificado más de 7.000 loci asociados con dichos rasgos(16,17). Se ha observado colocalización de variantes inmunomodificadoras con variantes de riesgo para enfermedades autoinmunes, implicando consecuencias clínicas (16). Estos estudios muy amplios permiten un análisis transétnico. Por ejemplo, una variante de IL7 se asocia con un aumento de los recuentos de linfocitos en los asiáticos del sur, un efecto que no es aparente en otras poblaciones(17). El otro extremo del espectro de GWAS es que intercambia poder por profundidad: se han realizado seis GWAS de fenotipado inmunológico de detalle fino en un número relativamente pequeño de individuos (9,10,11,18,19,20). En su conjunto, estos GWAS han identificado 95 loci asociados con fenotipos inmunes, de los cuales el 28% ha sido identificado por más de un estudio.
Los factores que hay que considerar al comparar estudios GWAS son el diseño de la plataforma de fenotipado inmunológico, que el poder aún es limitado y las diferencias en la ascendencia. Por ejemplo, el 13% de las asociaciones en una población de Cerdeña(10) tienen una frecuencia dos veces mayor en esta población que en la cohorte europea del Proyecto 1000 Genomas, donde en su mayoría son de baja frecuencia. Por lo tanto, se espera que surjan más asociaciones y, en cuanto a las características hematológicas, serán útiles los análisis de individuos de diferentes ascendencias.
La gran cantidad de datos genéticos permite realizar comparaciones amplias. Las asociaciones han sido predominantemente con loci de rasgos cuantitativos de proteínas (pQTL), más que con rasgos celulares. Estos pQTL actúan principalmente en trans, a través de genes reguladores(19,21,22,23). Esto está en consonancia con que los efectos distales (trans) contribuyen de manera importante a la variación de la expresión génica entre los tipos de células inmunitarias y se enriquecen con las asociaciones de enfermedades (24). Con mayor frecuencia, se están mapeando las perturbaciones fisiológicas en tipos de células específicas y están ayudando en la evaluación de la colocalización de las señales de GWAS y eQTL en las características/rasgos del sistema inmune (25). Más recientemente, la variación de empalme (translación alternativa del mRNA ) en la expresión de genes se ha identificado como una fuente adicional de variación que aumenta después de la activación inmunológica (26). Los determinantes genéticos del empalme alternativo son en gran medida independientes de los de la regulación genética y, a menudo, dependen del contexto o alteran el empalme solo en el contexto de la estimulación inmunológica(26).
El locus del antígeno leucocitario humano o sistema de histocompatibilidad (HLA), el más diverso genéticamente del genoma humano, mantenido mediante selección equilibrada (2), merece una atención especial. Este locus se ha asociado fuertemente de forma reproducible con múltiples trastornos inmunológicos, tanto infecciosos como autoinmunes (28). Estas asociaciones pueden estar impulsadas por la variación en el tipo permitido de las interacciones clonales HLA-péptido del antígeno-TCR / KIR( receptores en linfocitos para reconocer un determinado HLA asociado a una parte del antígeno); sin embargo, el papel de la variación en el nivel de expresión y la estabilidad de HLA en la membrana celular se infiere cada vez más como una base de asociación independiente del antígeno peptídico(28). Los GWAS para fenotipos inmunes basales saludables han revelado varias asociaciones independientes dentro del locus HLA, incluido un alelo de riesgo conocido de diabetes tipo 1, HLA-DRB1, que afecta la expresión en la membrana celular de HLA-DRB1 en células inmunes innatas (20). El HLA tiene un papel aún más prominente en el control genético de los niveles de inmunoglobulinas, representa el 19% de las asociaciones conocidas e incluye alelos asociados a enfermedades autoinmunes (29). Sobre la base de la biología de la variación de HLA, se espera que los GWAS futuros de las respuestas inmunitarias a nivel clonal identifiquen efectos aún más fuertes, lo que sustentará aún mas las poderosas asociaciones del sistema HLA con enfermedades.
Edad y variación inmunológica
La edad es uno de los impulsores más potentes de la variación inmunitaria, impulsando un cambio hacia la inflamación sistémica y alejándose de los fenotipos de linfocitos sin experiencia previa(1,3,5). La edad se correlaciona con múltiples parámetros inmunológicos y también amplifica el grado de variación presente, como resultado de los efectos directos de la edad, así como del aumento de la exposición ambiental a lo largo del tiempo(1,12). La variación inmunitaria relacionada con la edad puede deberse a efectos acumulativos de la inmunosenescencia, como una menor actividad de las células madre hematopoiéticas(30,31), diferenciación de lineas celulares alterada(32), involución del timo(33), respuestas antivirales atenuadas(34), atrición de leucocitos o acumulación de mutaciones. Las mutaciones genéticas aparentes con el aumento de la edad, incluyen mutaciones somáticas y alteraciones cromosómicas en mosaico (mCA), como deleciones, duplicaciones y pérdida de heterozigosidad.
Un estudio reciente describió cómo los clones expandidos de mCA aumentaron con la edad, se asociaron con números alterados de leucocitos y mostró asociaciones significativas con susceptibilidad a ciertas infecciones(35). Muy interesante, este proceso puede actuar de forma sinérgica con la variación genética, ya que los GWAS han identificado múltiples variantes en las vías de reparación del daño del ADN asociadas con los mCA (36). Asimismo, las mutaciones somáticas post-zigóticas aumentan con la edad y pueden afectar las respuestas inmunitarias, observándose con frecuencia variantes somáticas en los linfocitos T CD8+ de personas con esclerosis múltiple o artritis reumatoide.
Las contribuciones relativas de estos factores quedan en gran parte por analizar, y es probable que muchos cambios inmunitarios asociados con la edad sean impulsados por combinaciones de factores o por cambios secundarios que ocurren durante el envejecimiento, como una mayor inflamación o exposición a patógenos, por ejemplo, una infección con citomegalovirus, que causa múltiples fenotipos inmunes(12). También es importante considerar las exposiciones ambientales acumulativas como posibles factores de confusión. Se han realizado pocos estudios detallados de fenotipado inmunológico fuera de países con privilegios económicos históricos, e incluso dentro de dichos países, los cambios a gran escala en la exposición ambiental separan a los participantes mayores de los participantes más jóvenes. Por lo tanto, los cambios bien establecidos asociados a la edad pueden reflejar antecedentes infecciosos y ambientales, en lugar de informar únicamente sobre el efecto directo de la edad en sí.
Sexo y diversidad inmunológica
El efecto del sexo sobre la variación inmunitaria es más evidente a nivel clínico. Existen diferencias entre mujeres y hombres en los riesgos de enfermedades relacionadas con el sistema inmunológico, incluidas las relacionadas con la autoinmunidad y la infección viral. A nivel de parámetros inmunes, las asociaciones más consistentemente observadas con el sexo son las características celulares basales alteradas y las respuestas diferenciales a las vacunas(38). Un estudio reciente también encontró que el 47% de los genes HLA de clase I y II mostraron diferencias entre sexos en su expresión después de la estimulación con lipolisacáridos (LPS), una tasa mucho mayor que la media del genoma (39). Si bien gran parte del efecto del sexo sobre la variación inmunitaria no tiene explicación, los impulsores mejor estudiados de esta variación son los cromosomas sexuales y las hormonas sexuales.
Con una abundancia de genes relacionados con la inmunidad presentes en el cromosoma X, la asignación diferencial de cromosomas sexuales, puede explicar muchas diferencias inmunes asociadas con el sexo. Varios estudios han demostrado la expresión de ambos genes que codifican TLR7 en el cromosoma X, lo que da como resultado niveles más altos de inducción de interferón tipo I por las células dendríticas plasmocitoides y una mayor propensión al cambio de clase de inmunoglobulina G (IgG) en los linfocitos B , observados en las mujeres(40,41). Por el contrario, los análisis de las respuestas transcripcionales de sangre completa al LPS encontraron que la gran mayoría de los genes ligados al X se inducen comúnmente tanto en hombres como en mujeres, incluida la mayoría de los genes que se sabe que escapan a la inactivación del cromosoma X durante el desarrollo (39) . Por lo tanto, TLR7 puede representar un caso único, en lugar de una regla general. Si bien el número de genes relacionados con la respuesta inmune en el cromosoma sexual masculino Y es mucho menor que el presente en el cromosoma sexual femenino X, existe evidencia de que la pérdida en mosaico del cromosoma Y (LOY) contribuye a la variación inmunitaria. LOY es el mCA post-zigótico más común en leucocitos y se asocia con una mortalidad y morbilidad más precoces en los hombres. LOY es más frecuente en células que participan en la respuestas innatas que en las células que participan en la respuestas inmunes adaptativas (42).
Las hormonas sexuales son la otra fuente importante de posibles variantes inmunitarias asociadas al sexo. Las respuestas de los anticuerpos a la vacunación contra la influenza se correlacionan positivamente con las concentraciones plasmáticas de estradiol en las mujeres(43) y se correlacionan negativamente con la testosterona plasmática en los hombres jóvenes(43,44). Los estudios de las hormonas sexuales se complican por la intersección con la edad, ya que los niveles de estradiol, progesterona y testosterona fluctúan a lo largo de la vida. Por lo tanto, es importante considerar que la variabilidad inmune puede ser específica de ciertos períodos de desarrollo en la vida, y que los efectos de la edad a menudo pueden ser no lineales. Un análisis de transcriptómica sanguínea a gran escala encontró efectos muy divergentes del sexo en un entorno urbano frente a un entorno rural en Marruecos(47). Las diferencias inmunitarias entre los participantes masculinos y femeninos se amplificaron fuertemente en el entorno rural, con los roles de género tradicionales alterando la exposición ambiental, en comparación con aquellos en el entorno urbano menos segregado por género(47). La fuerte correlación del sexo con los resultados clínicos inmunológicos demuestra la urgente necesidad clínica de comprender la base de esta variación inmunitaria y mejorar la adaptación de las estrategias médicas a estas diferencias.
Medio ambiente y diversidad inmunitaria
Una nutrición adecuada es esencial para una respuesta inmune saludable que funcione. Las deficiencias nutricionales graves provocan defectos inmunitarios, en particular en los niños(48). Sin embargo, a pesar de muchas afirmaciones, no está claro cómo la variación dietética normal afecta directamente las respuestas inmunitarias, o si la dieta media sus efectos a través de efectos complejos indirectos, como cambios en el microbioma (que se analizan a continuación), el peso corporal o los efectos inflamatorios asociados. Como ejemplo, un estudio reciente de inmunología de sistemas identificó metabolitos derivados de los alimentos como impulsores potenciales de una división urbana-rural en las configuraciones inmunes (49), aunque las exposiciones ambientales pueden ser factores de confusión. Por lo tanto, los estudios aleatorizados controlados con placebo son esenciales para evaluar el efecto directo de la dieta sobre la función inmunológica. Un meta-análisis reciente de 18 estudios de este tipo sobre la suplementación con probióticos encontró solo efectos limitados sobre la inmunidad en adultos sanos(50), mientras que un estudio a pequeña escala identificó los alimentos fermentados como reductores de los marcadores inflamatorios(51).
A pesar de esto, existe evidencia de funciones inmunomoduladoras de componentes dietéticos claves. Por ejemplo, la deficiencia de hierro está muy extendida en los lactantes de países de bajos ingresos y se ha demostrado que es importante para el desarrollo de las respuestas de los linfocitos T y B. Un estudio retrospectivo de la deficiencia de hierro en bebés encontró que la suplementación con hierro mejoraba las respuestas a la vacunación contra el sarampión(52). Con la evidencia de apoyo de estudios in vitro(53) y personas con mutaciones en TFRC, que codifica el receptor de transferrina 1 (54), está claro que la biodisponibilidad del hierro es necesaria para las respuestas eficientes de los linfocitos T y B. Para otros macronutrientes, existe evidencia de la importancia de la sal en la dieta, específicamente para la inmunidad TH17. Las dietas altas en sal se han asociado con un mayor riesgo de autoinmunidad (55) y una función mitocondrial reducida en los monocitos(56).
Los experimentos in vitro y en ratones han identificado un aumento de los linfocitos TH17 como un mecanismo potencial que vincula el alto contenido de sal con la autoinmunidad(57), respaldado por deficiencias de TH17 en personas con enfermedades renales que pierden sal(58). Finalmente, la vitamina D es importante para muchos procesos fisiológicos, y el uso de estudios intervencionistas aleatorizados controlados con placebo está ayudando a identificar qué vías inmunes se ven afectadas(60). A pesar de estos ejemplos, no está claro si las relaciones entre la nutrición y la inmunidad son continuas, con efectos a nivel de población impulsados por diferentes dietas, o si existen solo en los extremos del espectro, como en la deficiencia de hierro o dietas ricas en sal. De manera similar, para el peso corporal, aunque no se ha observado que un rango moderado del índice de masa corporal esté asociado con múltiples características inmunes (20), se ha informado que las personas con obesidad tienen deficiencias en el número y la función de las células asesinas naturales (NK), impulsadas por medios ricos en lípidos (61).
Las exposiciones ambientales son posibles impulsores de la variación inmunitaria, con partículas en la contaminación y productos químicos industriales que se encuentran en los alimentos y nuestros entornos domésticos y laborales capaces de generar una desviación inmunitaria (62). La evidencia de la capacidad de alteración inmunológica de la exposición ambiental es más fuerte en las manifestaciones clínicas posteriores, donde, por ejemplo, la contaminación del aire y los accidentes químicos industriales están relacionados con enfermedades inflamatorias (63,64), y la exposición a animales de granja protege del asma (65). En combinación con los modelos de exposición a animales y los estudios in vitro (66), es probable que la variación en la exposición a contaminantes y productos químicos genere una fuerte divergencia inmunitaria. Un ejemplo del vínculo mecanicista que se establece directamente es el papel de los hidrocarbonos Aryl en la promoción de las respuestas TH17. Tras la identificación de la base molecular (67), se han encontrado correlaciones positivas entre los niveles de contaminación del aire por material particulado y los linfocitos T CCR6 + circulantes propensas a la polarización TH17(68). Si bien la última asociación de población se realizó en personas con esclerosis múltiple, proporciona una prueba clara del principio de que las exposiciones ambientales variables pueden contribuir a las configuraciones inmunes observadas dentro de una población.
También se pueden utilizar estudios de provocación, como replicar la exposición a los gases de escape diésel urbanos en una cohorte sana, que demostró una elevación de las respuestas mediadas por IgE (69). Los estudios de eliminación de exposición(70) proporcionan el diseño inverso. Entre las exposiciones ambientales más potentes, debido a su ubicuidad, se encuentra el tabaquismo, que genera un estado inflamatorio y posiblemente autoinmune, con cambios en muchos tipos de células leucocitarias(20). Comprender los efectos del tabaquismo se complica por las más de 4.000 sustancias tóxicas presentes. Se puede obtener una mejor comprensión de estos efectos complejos a través de estudios comparativos con exfumadores, así como con personas expuestas al tabaquismo pasivo, los cigarrillos electrónicos o los productos de nicotina. Si bien es necesario explorar los efectos de las exposiciones ambientales individuales, el agregado neto es potencialmente extremadamente potente y puede explicar hallazgos como la reducción a la mitad de la variación inmune en las parejas que cohabitan (3).
El microbioma humano tiene el potencial de ser un contribuyente importante a la variación inmunológica.
El microbioma (microbioma describe una comunidad de diferentes microorganismos que ocupa un entorno particular, y también se refiere a la manera en que estos interactúan entre sí y con las condiciones ambientales circundantes) exhibe un grado extraordinario de diversidad compositiva interindividual (71). La presencia del microbioma influye en el desarrollo y la función inmunes, la colonización microbiana infantil modifica el desarrollo inmunológico (4,72) y el tratamiento con antibióticos de amplio espectro en adultos afecta las respuestas a las vacunas (73). Entre las pruebas más sólidas de que la variación del microbioma influye en los estados inmunitarios se encuentra la asociación con enfermedades. Se observan cambios en la composición del microbioma en diferentes enfermedades inflamatorias e inmunológicas. Si bien tales asociaciones pueden ser de naturaleza correlativa, los «trasplantes» de microbiomas han demostrado un éxito parcial, consistente con una relación causal.
El trasplante de microbiota(el término microbiota hace referencia al grupo de microorganismos diferentes que viven en conjunto en un hábitat, por ejemplo, en los intestinos de los seres humanos o en el suelo) fecal tras la infección por Clostridium difficile, la condición más prometedora para el trasplante de microbiota (74), se acompaña de una reducción de los parámetros inflamatorios(75). Se ha demostrado que las especies aisladas de microbioma intestinal promueven sesgos inmunitarios hacia la diferenciación de linfocitos TH1(76), linfocitos TH17(77) o linfocitos T reguladores (linfocitos Treg) (78) cuando se transfieren a ratones con microflora residente limitada o nula. Se han observado cambios paralelos en el microbioma y los perfiles inmunes en los lactantes (4,72) y en el contexto del trasplante de células madre hematopoiéticas (79), y la suplementación del microbioma en estos entornos altera el sistema inmunológico (72,80,81). En conjunto, estos datos sugieren fuertemente que, al menos en individuos con disbiosis o diversidad de microbiomas limitada, la introducción de nuevas especies modifica el estado inmunológico.
Varios de los diversos mecanismos por los cuales la variación en el microbioma puede influir en la diversidad inmunitaria del huésped han sido validados experimentalmente.
Primero, los comensales proporcionan sustancias antigénicas(82). Si bien el impacto de las respuestas inmunes a esos antígenos se diluirá por encima del nivel clonal, es probable que la respuesta inmune en el tejido de la interfase sea profundamente moldeada por estas interacciones, como se ha demostrado recientemente en la dominancia clonal en los tejidos observada después de la exposición a las vacunas (83).
En segundo lugar, el microbioma produce productos metabólicos bioactivos que pueden moldear el sistema inmunológico del huésped. Por ejemplo, los ácidos grasos de cadena corta están implicados en la capacidad de inducir linfocitos Treg (78), y los metabolitos del triptófano reducen las respuestas de interferón-γ de las células humanas in vitro (84). Lo que no se sabe es hasta qué punto estas propiedades inmunomoduladoras se amplifican o anulan a través de la variación del microbioma observada en la población humana sana. Si se produce independencia en la eficiencia de la colonización microbiana, estos efectos impulsarían un espectro de microbiomas modificadores de la inmunidad, aumentando la variación en las configuraciones inmunes.
Por el contrario, la interdependencia en la colonización microbiana puede resultar en la sustitución de un nicho, lo que limita el impacto general de la diversidad del microbioma en la variación inmune (Fig. 2). En particular, la variación inmune inicial entre los bebés converge a medida que el microbioma se estabiliza, independientemente de la edad gestacional (85), lo que sugiere que existe cierto grado de interdependencia en los efectos de la colonización (4).
El balance de probabilidades sugiere que la variación del microbioma entre individuos contribuye a la diversidad inmune observada. Sin embargo, queda por determinar la magnitud de esta contribución. La capacidad de respuesta del microbioma a la dieta, la exposición ambiental, la edad y el sexo (86,87) crea factores de confusión problemáticos. Incluso en el caso de los GWAS, en los que las asociaciones encontradas con el microbioma muestran cierta superposición con los loci inmunológicos, la reproducibilidad ha sido problemática y no se ha establecido la dirección de causalidad entre los rasgos inmunes y los rasgos del microbioma asociados con los mismos loci (88). En cada caso, sigue siendo posible que los cambios en el microbioma sean en gran medida correlaciones de espectadores, que responden en paralelo con el sistema inmunológico a los factores causantes. Del mismo modo, el microbioma puede ser el nexo que integra muchas de las variables asociadas y proporciona los mecanismos causales directos que subyacen a la variación inmunológica.
Diversificación durante las reacciones inmunes
Como campo de investigación emergente, la inmunología de sistemas se ha concentrado principalmente en comprender la naturaleza de la variación en el estado basal saludable. Sin embargo, debajo de esta variación de la línea de base se encuentra una capa oculta de variación inmunitaria, presente solo durante las respuestas inmunitarias. De hecho, es precisamente el resultado del desafío inmunológico lo que ha dado forma a la evolución de nuestro sistema inmunológico. Los estudios de sistemas de vacunación son el enfoque clave para investigar la perturbación del sistema inmunológico de manera controlada, siendo la vacunación contra la influenza una de las más estudiadas.
La variación en la producción de anticuerpos protectores después de la vacunación se ha correlacionado con una alta actividad de plasmablastos dentro de una semana después de la vacunación (89,90). La presencia de subpoblaciones de linfocitos B CD38+ al inicio del estudio parece ser un fuerte predictor en diversas cohortes y estudios con un patrón de expresión de genes específica (89,91,92,93). La variación en la activación temprana de la vía del interferón se ha asociado de forma reproducible con una producción elevada de anticuerpos en esos estudios indicados arriba (89,90,91,94), un hallazgo encontrado consistentemente con múltiples vacunas diferentes (91,94,95,96). Estas respuestas innatas positivas también se pueden encontrar al inicio de las respuestas inmunes y están mediadas principalmente por células dendríticas y células dendríticas plasmocitoides (91,97). Muy intrigante, un patrón genético similar inducido por interferón se correlaciona con la predicción de brotes de activación clínicos en pacientes con lupus eritematoso sistémico (91), lo que sugiere una base común para una variación inmunológica que puede tener consecuencias beneficiosas o perjudiciales según el contexto de activación.
Un estudio de caso sólido sobre la utilidad de los enfoques de vacunas de sistemas es la aplicación de estas lecciones para comprender las diferencias inmunitarias con la edad. La correlación funcional entre las respuestas tempranas de interferón y la producción de anticuerpos en individuos jóvenes sanos puede sugerir la causalidad de una respuesta inmune deficiente después de la vacunación en la población de edad mayor (90,92). La población anciana, en comparación con los individuos más jóvenes, tiene un compartimento celular innato sesgado hacia una firma inflamatoria pero alejado de los interferones de tipo I (90,93,98,99). De hecho, la adición de un adyuvante estimulante del interferón, a una vacuna contra la influenza, mejora sustancialmente la producción de anticuerpos en las personas mayores (100,101). El estudio de la variación natural entre los que responden bien y los que responden mal, por lo tanto, identifica vías objetivas que pueden explotarse para mejorar los resultados clínicos en la población de los que no responden bien a una vacuna.
Aunque las vacunas constituyen el contexto de desafío de inmunología de sistemas mejor controlado, las infecciones experimentales y naturales proporcionan el más relevante, desde un punto de vista fisiológico. La pandemia de SARS-CoV-2 ha proporcionado el contexto de infección natural más estudiado, con una multitud de estudios de inmunología de sistemas que identifican variaciones inmunológicas asociadas con la protección contra infecciones graves. La reactividad cruzada clonal explica una proporción de protección (102,103); sin embargo, otros factores se han relacionado con configuraciones de respuesta inmunológica diferencial.
El sesgo de las citocinas, impulsado por un compartimento mieloide alterado (104,105,106), parece alterar significativamente el riesgo de enfermedad grave, siendo los interferones de tipo I protectores y la IL-6 o el TNF perjudiciales (104,105,107). En el compartimento linfoide, la susceptibilidad a la enfermedad grave se asocia con una activación elevada y expansión clonal de los linfocitos citotóxicos T CD8 +(104,108,109). La contribución de esta variación en las respuestas inmunes a los resultados clínicos se enfatiza por la naturaleza predictiva de las configuraciones inmunes tempranas para patología posterior (109,110).
Si bien algún componente de la asociación entre el estado inmunológico y el resultado clínico puede compartirse entre infecciones, especialmente aquellas que comparten modalidades infecciosas (111), es probable que otras asociaciones difieran. Un ejemplo de lo último es la asociación de las respuestas de los linfocitos T CD4+ con la contención de la parasitemia en las infecciones de paludismo (112). Es probable que la utilidad de la inmunología de sistemas para comprender los resultados clínicos en las infecciones por SARS-CoV-2 impulse la adopción de este enfoque en otras enfermedades infecciosas. Se puede anticipar, que entre las diferentes configuraciones inmunes cada una proporcionará efectos beneficiosos o efectos perjudiciales, dependiendo del desafío infeccioso.
El mapeo regulador de QTL durante procesos dinámicos, como la respuesta a estímulos inmunitarios, puede revelar variaciones regulatorias ocultas que pueden ser particularmente relevantes para la enfermedad. La activación de las células inmunitarias revela un gran número de eQTL de respuesta que actúan en trans, que son muy específicas del tipo de célula. Los eQTL de respuesta identificados en el contexto de la detección de patógenos pueden ser de gran utilidad y mostrar un mayor enriquecimiento para las asociaciones de enfermedades inmunológicas y evidencia de selección reciente que los eQTL estándar en estado estacionario (24,45,113).
La variación transcripcional se amortigua en gran medida a nivel de proteínas, y están surgiendo los primeros GWAS para pQTL después de la estimulación in vitro (14,114,115). Se ha observado una variabilidad interindividual significativamente aumentada en la respuesta de citocinas después de la estimulación (115), y está bajo un fuerte control genético y típicamente centrado en patógenos en lugar de estar centrado en citocinas (14,114,115). Como en el ejemplo de línea de base mencionado anteriormente, casi todos los pQTL son efectos trans (14,114,115), y están enriquecidos para asociaciones con enfermedades infecciosas (14,114,115). También se han estudiado los determinantes genéticos humanos que siguen a encuentros in vivo. Se han realizado varios GWAS para la respuesta a la vacunación, aunque se necesita una mayor confirmación de esos resultados antes de poder sacar conclusiones firmes.
Vale la pena señalar la respuesta al SARS-CoV-2, ya que la pandemia COVID-19 brindó una oportunidad reciente para los GWAS con resultados infecciosos que son órdenes de magnitud más grandes que los estudios anteriores. Estos estudios han identificado 13 loci significativos en todo el genoma con tamaños de efecto relativamente grandes asociados con la infección o el resultado clínico (117,118,119). Sin embargo, muy pocos estudios han incluido fenotipos inmunológicos durante un GWAS de respuesta a la infección in vivo. Un ejemplo temprano bien conocido fue la asociación de la expresión de interferón-λ4 con el aclaramiento del virus de la hepatitis C. En un análisis de genoma a genoma, se demostró posteriormente que esta variación del hospedador impulsa el polimorfismo viral y la carga viral (120). Aquí, nuevamente, existe el potencial de traslación para utilizar la correlación entre la variación inmune y el resultado infeccioso como una guía racional para la intervención terapéutica.
La continua evolución de la variación inmunitaria
Las ventajas evolutivas de la variación inmunitaria están integradas en nuestros genomas. Desde los orígenes humanos hasta la modernidad, la firma de selección de variantes genéticas inmunológicas es evidente. Entre los eventos de selección históricos más fascinantes se encuentra la introgresión arcaica de variantes de los genomas neandertal y denisovano en los de los humanos modernos. La ascendencia neandertal representa aproximadamente el 2% del genoma de los euroasiáticos, mientras que la ascendencia denisovana representa menos del 1% del genoma en los asiáticos del este y sudeste y hasta el 6% en algunas poblaciones de Oceanía.
A pesar de la firma generalizada de selección purificadora contra alelos arcaicos, la selección que actúa sobre segmentos introgresados (la introgresión, también conocida como hibridación introgresiva, en genética es la transferencia de material genético de una especie al acervo genético de otra especie mediante el retrocruzamiento repetido de un híbrido interespecífico con una de sus especies parentales) arcaicos ventajosos puede haber aumentado su frecuencia (8). Los loci de neandertal y denisoviano introgresados están enriquecidos en genes de inmunidad innata y adaptativa (121,122), e incluyen las regiones HLA e inmunoglobulina (123,124). Los virus de RNA parecen haber sido una fuerza impulsora importante de dicha selección positiva, seleccionándose hasta un 30% de las introgresiones neandertales de alta frecuencia en respuesta a los virus(125) (la introgresión, también conocida como hibridación introgresiva, en genética es la transferencia de material genético de una especie al acervo genético de otra especie mediante el retrocruzamiento repetido de un híbrido interespecífico con una de sus especies parentales). Entre el 46% y el 65% de los alelos en haplotipos introgresados representan una diversidad genética antigua perdida fuera de África, y para el 70% de estos alelos reintroducidos en euroasiáticos, la forma ancestral todavía está presente en africanos (126), lo que demuestra la presión selectiva para mantener la diversidad genética en la inmunidad.
Se encuentran cada vez más pruebas de las consecuencias funcionales de los alelos introgresados. El ejemplo de FCGR2A (que codifica un receptor de inmunoglobulina) subraya la importancia del corte y empalme alternativo ( traslación alternativa del mRNA) en respuesta a la infección. El papel de la introgresión en la configuración de la arquitectura genética de COVID-19 es notable. El principal factor de riesgo de Covid-19 grave, que casi duplica el riesgo, es un bloque de haplotipos que engloba los genes que codifican los receptores de quimiocinas CXCR6 y CCR9 (refs. 117,118,119). Este haplotipo ha sido introducido por introgresión arcaica (124) (Fig. 3). La alta frecuencia de este haplotipo neandertal en europeos (8%) y sudasiáticos (30%) sugiere que la variante se sometió previamente a una selección positiva (124,127), lo que aumenta la posibilidad de una selección oscilante con exposiciones infecciosas cambiantes a lo largo del tiempo. Alternativamente, se ha sugerido que la notable diferencia de frecuencia entre el sur de Asia y el este de Asia, donde la variante está en gran parte ausente, es el resultado de una selección negativa, quizás de coronavirus u otros patógenos (127). Un bloque de haplotipo de neandertal diferente, en el grupo OAS1-OAS3, protege contra COVID-19 severo en euroasiáticos (117,118,119), produciendo una forma de empalme OAS1 con mayor actividad enzimática (128). La variante ancestral OAS1, todavía presente en africanos, parece conferir una magnitud similar de protección contra el COVID-19 severo, lo que subraya el valor de su reintroducción al genoma (129).
La evolución de la inmunidad no se ha detenido con la modernidad. Si bien los procesos evolutivos inmunitarios históricos fueron impulsados principalmente por la carga de las enfermedades infecciosas y, en particular, la mortalidad infantil por infecciones, el contexto cambiante de los desafíos inmunitarios sigue ejerciendo una presión selectiva.
La plétora de patologías impulsadas por el sistema inmunológico, cada una en riesgo de amplificación por configuraciones inmunes particulares, crea complejas compensaciones que dependen del entorno. Los determinantes genéticos de la variación inmunitaria se superponen con loci de enfermedades inmunitarias conocidas (9,10,11,18,19,29,115). Como ejemplos, las señales de asociación para los niveles de inmunoglobulinas se superponen a genes que se sabe que están involucrados en inmunodeficiencias y enfermedades autoinmunes (29); las asociaciones de citocinas derivadas de monocitos se superponen a enfermedades infecciosas y las asociaciones de citoquinas derivadas de linfocitos T se superponen a enfermedades autoinmunes (14,115).
La naturaleza de la variación inmune sugiere que ninguna variante será inequívocamente beneficiosa, y en su lugar cada sesgo de configuración inmune incurrirá tanto en un beneficio como en una penalización, de una manera dependiente del contexto. La llegada de una era de menor carga de enfermedades infecciosas, en particular el control higiénico de la transmisión fecal-oral, la vacunación infantil y los anticuerpos, no ha eliminado la presión selectiva sobre el sistema inmunológico, sino que ha cambiado los beneficios relativos y la penalización de variantes particulares. Un ejemplo de este principio se puede ver en la variante P1104A de TYK2, un locus de enfermedades inmunes excepcionalmente amplio.
La homozigosidad de esta variante confiere susceptibilidad a la enfermedad micobacteriana grave, con mayor frecuencia tuberculosis (130). Al mismo tiempo, dicha homozigosidad de P1104A se asocia con una protección cinco veces mayor contra múltiples enfermedades autoinmunes (131) y cambios en la frecuencia de leucocitos (16,17) (Fig. 4a). La frecuencia alélica disminuyó de ~ 9% en humanos prehistóricos a ~ 3-4% en europeos, entre la selección de purificación más alta observada en el genoma humano (132) (Fig. 4b). La reciente disminución de la prevalencia de la tuberculosis ha eliminado esta asociación en Europa (131,133) y ha impedido una mayor selección negativa del alelo. Sin embargo, la reciente aparición de SARS-CoV-2 puede exponer las consecuencias funcionales adversas de la variación genética TYK2 una vez más. Una variante intergénica en fuerte desequilibrio de asociación con P1104 se relaciona con la gravedad de COVID-19 (117,119). Por lo tanto, el efecto de este alelo equilibra el riesgo aumentado de ciertas infecciones con la protección contra la autoinmunidad de una manera temporal y espacialmente dependiente.
Conclusión
La arquitectura genética de la diversidad inmunitaria y la capacidad de maleabilidad se encuentra en nuestra historia evolutiva. Si bien se reduce la tasa de cambio genético inducido por la selección natural, el entorno cambiante está alterando las consecuencias fisiológicas de esta variación genética arcaica. Los enfoques de inmunología de sistemas y vacunología de sistemas han logrado grandes avances en los últimos años para dilucidar la estructura básica de esta variación. Aún quedan múltiples desafíos clave en la disección de los mecanismos causales , con la participación de poblaciones desatendidas y la aplicación conjunta de técnicas de genómica, genética de poblaciones, microbiomia y epidemiología ambiental siendo críticas para un mayor progreso. Más allá de la comprensión mecanicista de la variación natural, se encuentra la promesa de identificar individuos con configuraciones inmunes potencialmente patógenas y el uso de terapias para redirigir la inmunidad a un estado saludable. La variación natural en el sistema inmunológico destaca las vías que son susceptibles de grandes cambios funcionales después de la modulación. Comprender la variación en respuesta a factores ambientales en particular, como la dieta, el microbioma y la exposición ambiental, encierra la promesa de utilizar manipulaciones ambientales simples de manera específica para desviar el sistema inmunológico de un individuo hacia una configuración menos patógena. Aunque las ventajas de la modificación inmunitaria personalizada son múltiples, primero requieren un conocimiento básico del origen de nuestras diferencias individuales.
Fig. 1: Diversidad inmunológica como estrategia evolutiva
a, En un escenario simplificado de la Reina Roja de un solo rasgo, una relación depredador-presa basada en la velocidad impulsa una velocidad cada vez mayor tanto en el depredador (curva de densidad roja) como en la presa (curva de densidad azul), con el extremo rápido de la campana de depredador curva que requiere una superposición con el extremo lento de la curva de campana de presa. b, En una relación huésped-patógeno, la asimetría en el potencial de crecimiento de la población y el tiempo de generación permitiría al patógeno especializarse rápidamente para contrarrestar cualquier respuesta inmune de un solo rasgo. c, Representación de una población humana con diversidad inmune, incluidos individuos predispuestos hacia diferentes respuestas inmunes. El individuo X es inmunológicamente más similar al individuo Y que al individuo Z. Estas distancias también se relacionan con la magnitud del costo de reoptimización que experimentará un patógeno al pasar del hospedador X al hospedador Y o al hospedador Z. d, Trayectorias evolutivas de patógenos en su optimización hacia dos ejemplos de sesgos inmunes. La trayectoria verde representa la optimización en una población de acogida en la que todos los individuos están sesgados hacia TH17. La trayectoria púrpura representa la optimización en una población de huéspedes en la que todos los individuos están sesgados hacia los interferones de tipo I (IFN). La trayectoria azul representa la optimización en una población hospedadora inmunológicamente diversa.
Fig. 2: Modelos simplificados para la interacción de la diversidad del microbioma y la variación inmune
a, Dentro del microbioma humano hay una gran diversidad de especies comensales, algunas de las cuales tendrán el potencial de impulsar fenotipos inmunes en diferentes direcciones (ilustradas con color). b, Un análisis hipotético de los componentes principales de las especies comensales con actividad inmunogénica, basado en su impacto en el sistema inmunológico humano. Los grupos ilustran diferentes especies de microbiomas que tienen propiedades similares de conformación del sistema inmunológico. c, Bajo un modelo de independencia de colonización, los individuos variarán en la representación relativa de diferentes comensales. Cuando se considera sólo un eje único de comensales con sesgo de células Treg y con sesgo de células TH1, los individuos con un microbioma rico en un conjunto de especies que dan forma al sistema inmunológico tendrán una variación inmunitaria más extrema. El efecto es una expansión neta de la variación inmunitaria en la población humana. d, Bajo un modelo de interdependencia de colonización, la diversidad del microbioma es impulsada por la sustitución de especies. La pérdida de un comensal que da forma al sistema inmunológico proporciona un nicho que es llenado por otros comensalescon un potencial de formación del sistema inmunológico similar. El efecto neto sobre la variación inmunitaria en la población humana es insignificante con este modelo.
Fig.3: La ascendencia neandertal afecta la gravedad del COVID-19
El principal factor de riesgo de Covid-19 grave, que casi duplica el riesgo, es un bloque de haplotipo de neandertal en el cromosoma 3 que abarca los genes que codifican los receptores de quimiocinas CXCR6 y CCR9 (marcados con rs35044562, rojo), que es especialmente común en los sudasiáticos. Un bloque de haplotipo de neandertal diferente, en el grupo OAS1-OAS3 en el cromosoma 12 (marcado con rs1156361, azul claro), protege contra el Covid-19 severo en euroasiáticos.
Este haplotipo parece haber reintroducido la variante ancestral de empalme OAS1 rs10774671 (azul oscuro), todavía presente como variante aislada en africanos. Frecuencias indicadas por barras para las poblaciones del Proyecto 1000 Genomas: ACB, África del Caribe; ASW, ascendencia africana en el suroeste de Estados Unidos; BEB, bengalí (Bangladesh); CDX, chino Dai; CEU, ascendencia de Europa del Norte y Occidental en los Estados Unidos; CHB, chino Han; CHS, chino Han del Sur; CLM, colombiano; ESN, Esan (Nigeria); FIN, finlandés; GBR, británico; GIH, indios gujarati en Houston (Estados Unidos); GWD, Mandika de Gambia; IBS, ibérico (España); ITU, telugu indio en el Reino Unido; JPT, japonés; KHV, kinh vietnamita; LWK, Luhya (Kenia); MSL, Mende (Sierra Leona); MXL, ascendencia mexicana en California (Estados Unidos); PEL, peruano; PJL, Punjabi (Pakistán); PUR, puertorriqueño; STU, Sri Lanka Tamil (Reino Unido); TSI, Toscani (Italia); YRI, Yoruba (Nigeria). Mapa de genómica poblacional adaptado(134): las flechas naranjas indican las principales migraciones de Homo sapiens después del éxodo fuera de África; las flechas verdes indican algunos eventos migratorios más recientes. Las áreas geográficas aproximadas de las poblaciones humanas modernas que presentan ascendencia neandertal o denisovana están sombreadas en azul claro y amarillo, y la ascendencia neandertal observada en las poblaciones estadounidenses refleja sus diversos niveles de ascendencia europea.
Fig. 4: La variación inmune ejerce efectos opuestos dependientes del contexto sobre la enfermedad.
a, TYK2-P1104A (rs34536443) es una variante protectora compartida única para más de diez enfermedades autoinmunes, mientras que es el principal factor de riesgo común de tuberculosis en regiones endémicas y una variante en desequilibrio de ligamiento alto aumenta el riesgo de COVID-19 grave. El grado de protección o riesgo se basa en el modelo publicado de dosis de alelos(130,131), el catálogo GWAS EBI (junio de 2021) y el Consorcio GenOMICC (versión 6, 15 de junio de 2021), con un modelo recesivo que ejerce efectos aún mayores para aquellas enfermedades para las que ha sido probado. AITD, enfermedad tiroidea autoinmune; AS, espondilitis anquilosante; EC, enfermedad de Crohn; AIJ, artritis idiopática juvenil; EM, esclerosis múltiple; CBP, cirrosis biliar primaria; PS, psoriasis; RA, artritis reumatoide; SC, sarcoidosis; LES, lupus eritematoso sistémico; Diabetes tipo 1, ; TB, tuberculosis; CU, colitis ulcerosa. b, La variante TYK2-P1104A se originó hace unos 30.000 años, con frecuencias actuales en las principales poblaciones de 1000 genomas indicadas. La variante ha sufrido una fuerte selección negativa en los europeos durante los últimos 2000 años, y se ha sugerido que esto coexistió con la aparición de Mycobacterium tuberculosis como una de las enfermedades más mortales en Europa. Figura adaptada de los resultados publicados(132), que enumera las poblaciones y frecuencias del Proyecto 1000 Genomas. AFR, África subsahariana; EUR, europeo; SAS, Asia meridional; EAS, Asia oriental; kya, hace mil años.
Por razones de espacio, las referencias bibliográficas no serán listadas aquí. Los interesados las pueden conseguir solicitándolas a [email protected].
Ronald Palacios Castrillo,M.D.,PH.D.