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Cepa ancestral de SARS-CoV-2: cepa original de SARS-CoV-2 que se creó en Wuhan, China, a finales de 2019. Todas las vacunas actuales expresan la proteína espiga de esta cepa de SARS-CoV-2.
Deriva antigénica: aquí, las mutaciones en los antígenos del virus pueden resultar en el escape de los anticuerpos neutralizantes.
Retroalimentación: fenómeno relacionado con la impronta inmunológica en la que la infección con cepas o virus estrechamente relacionados aumenta las respuestas de reacción cruzada preparadas con la cepa anterior, a menudo en detrimento de generar nuevas respuestas específicas y efectivas para la cepa actual.
Variantes Delta y Ómicron: variantes comunes de preocupación que provocan un escape de alta neutralización.
Coronavirus humanos endémicos (hCoV): coronavirus que causan resfriados comunes en humanos, incluidos los virus hCoV-HKU1 y hCoV-OC43. hCoV puede compartir epítopos que reaccionan de forma cruzada con el SARS-CoV-2, incluso en la región S2 de Spike.
Tallo (stem) HA: parte de la proteína hemaglutinina (HA) del virus de la influenza de superficie (IAV); conservado entre cepas y menos susceptible a la deriva antigénica; un objetivo común para los enfoques de vacunas IAV universales que no requieren actualizaciones anuales.
Impronta inmunológica: fenómeno por el cual la exposición inicial a una cepa de virus limita el desarrollo de inmunidad contra nuevas cepas variantes menores del virus. También llamado comúnmente pecado antigénico original.
Virus de la influenza A (IAV): virus respiratorio común que también muta con el tiempo para escapar de las respuestas de anticuerpos neutralizantes.
Anticuerpos neutralizantes: bloquean la infección. La mayoría de los anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV-2 se unen al RBD.
Anticuerpos no neutralizantes: se unen a un virus (o patógeno) pero no bloquean la infección inicial.
Dominio de unión al receptor (RBD): parte de la proteína Spike(espiga) utilizada para unir los receptores en las células infectadas. Los anticuerpos que bloquean esta interacción pueden neutralizar el virus.
Región S2 de Spike(espiga): parte de la proteína Spike que forma el tallo (stem) de la proteína y participa principalmente en la mediación de la fusión virus-célula. El SARS-CoV-2 S2 comparte cierta reactividad cruzada inmunológica con los coronavirus humanos endémicos.
SARS-CoV-2: síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2; causa de la pandemia de Covid-19.
Spike proteína: principal proteína de superficie del SARS-CoV-2; utilizado para la entrada del virus en las células.
Variantes de preocupación (VOC): cepas de SARS-CoV-2 que escapan a las respuestas de anticuerpos neutralizantes a la cepa de tipo ancestral y/o son más transmisibles. Las cepas contienen mutaciones en la proteína Spike.
Linfocitos B:Las células que producen anticuerpos.
Linfocitos T CD8+: células que reconocen y matan a las células infectadas por el virus.
Se busca reformular las vacunas contra el SARS-CoV-2 y sus variantes para combatir el aumento global de infecciones.
Es muy probable que esto puede ser subóptimo debido a la impronta inmunológica desencadenada en una vacunación o infección anterior con la cepa original de SARS-CoV-2 y el uso exagerado de refuerzos con vacunas que expresan la misma proteína spike del SARSCoV-2. Se necesitan nuevas estrategias para mejorar la eficacia de las vacunas de nueva generación contra las variantes del SARS-CoV-2 y evadir la impronta inmunológica inducida por infecciones o vacunas y refuerzos previos.
El problema de las variantes del SARS-CoV-2
Los anticuerpos neutralizantes se correlacionan con la inmunidad protectora para las vacunas de primera generación contra el SARS-CoV-2 (ver Glosario) [1.].
La proteína Spike viral es el objetivo principal para neutralizar los anticuerpos y el antígeno principal en la mayoría de las vacunas hasta la fecha. La infección por SARS-CoV-2 se puede prevenir en modelos animales y humanos con anticuerpos neutralizantes [2.].
La infección o la inmunización inducen una respuesta de anticuerpos notablemente sólida en la que dichas inmunoglobulinas se unen a una variedad de epítopos específicos de Spike. Sin embargo, la mayoría de estos anticuerpos no son neutralizantes, y solo una pequeña fracción de los anticuerpos monoclonales recuperados neutraliza eficazmente el SARS-CoV-2 [3].
Aunque tanto los anticuerpos no neutralizantes (incluidos aquellos con funciones mediadas por Fc) como los linfocitos T CD8+ desempeñan un papel importante en el control de muchas infecciones virales, incluido el SARS-CoV-2, la protección efectiva contra el SARS-CoV-2 parece estar impulsada principalmente por anticuerpos neutralizantes [1].
Han surgido varias variantes preocupantes (VOC) del SARS-CoV-2 que albergan mutaciones en el dominio de unión al receptor (RBD) que escapan de manera eficiente a la respuesta de anticuerpos neutralizantes provocada por la infección o por las vacunas actualmente aprobadas [4].
Las vacunas existentes tienen menor eficacia en la prevención de infecciones con variantes de escape más nuevas o emergentes que sufren deficiencias de neutralización, sobre todo las variantes Delta y Ómicron. Por lo tanto, los fabricantes de vacunas deberían actualizar las vacunas de primera generación reemplazando el Spike original con la secuencia de una o más variantes nuevas.
Esta estrategia actualizada de vacunas es lógica y rápida, ya que aprovecha las tecnologías de vacunas existentes. Los primeros resultados sugieren que esto bien puede ser al menos parcialmente efectivo, con una vacuna de refuerzo de mRNA actualizada (Moderna) que expresa Beta Spike provocando la neutralización contra esta variante en individuos precebados (preprimed) [5].
Sin embargo, el refuerzo con la vacuna de la variante Beta en el grupo precebado resultó en una mejor neutralización de la cepa ancestral SARS-CoV-2 que de la variante Beta.Esto sugiere que pudo haber ocurrido una impronta inmunológica de la respuesta .
La impronta inmunológica es un fenómeno mediante el cual la exposición inicial a una cepa de virus prepara de manera efectiva la memoria de los linfocitos B y concomitantemente, limita/inhibe el desarrollo de linfocitos B de memoria y anticuerpos neutralizantes contra nuevas variantes menores del virus [6]. Es de presumir que la actualización repetida de las vacunas contra el SARS-CoV-2 puede no ser completamente efectiva debido a las limitaciones impuestas por la impronta inmunológica previa a las cepas ancestrales del SARS-CoV-2.
La posibilidad de que la impronta inmunológica reduzca sustancialmente la eficacia de las futuras vacunas contra las variantes del SARS-CoV-2 requiere acción inmediata para definir el alcance del problema y empezar a idear soluciones.
Impronta inmunológica en la infección por el virus de la influenza
La impronta inmunológica se ha estudiado ampliamente en las infecciones por el virus de la influenza A (IAV). Cada año, ocurren infecciones estacionales con IAV circulantes, a pesar de una infección o vacunación previa generalizada.
Las mutaciones acumuladas en los virus circulantes a lo largo del tiempo dan como resultado el escape de los anticuerpos neutralizantes (deriva antigénica), lo que aumenta la susceptibilidad a nivel de la población [7.]. Si bien la efectividad general de la vacuna IAV es de alrededor del 60 %, la efectividad contra el subtipo A(H3N2) IAV es solo de alrededor del 33 % en las temporadas en las que la vacuna y la cepa circulante son compatibles antigénicamente y de alrededor del 23 % en las temporadas en las que las cepas no son compatibles. [7.].
La deriva antigénica ha sido mayor entre el A(H3N2) IAV en comparación con el A(H1N1) IAV y los virus de la influenza B y, además, la vacunación induce un “retroimpulso”(Back-Booster) sustancial de anticuerpos contra los virus A(H3N2) que circulaban previamente [8.]. Las vacunas IAV estimulan muy bien las respuestas de memoria contra epítopos bien conservados entre la vacuna y las cepas anteriores, pero son menos efectivas para generar nuevos anticuerpos neutralizantes duraderos contra epítopos variantes de la cepa viral modificada antigénicamente [8]. En consecuencia, la respuesta inmunitaria se «imprime» con las cepas anteriores, lo que limita las respuestas neutralizantes sólidas a las nuevas cepas.
Riesgos de la impronta inmunológica que socavan la eficacia de la vacuna contra el SARS-CoV-2
Al igual que el IAV con derivación antigénica (llamado comúnmente pecado antigénico original), las variantes de escape de neutralización del SARS-CoV-2 tienen solo unas pocas mutaciones clave en los epítopos de neutralización en comparación con la cepa ancestral [4.].
La mayoría de las respuestas de anticuerpos a Spike están dirigidas contra epítopos no neutralizantes conservados [3]. Se observa una eficacia reducida contra las cepas de escape de neutralización en relación con las cepas ancestrales para todas las vacunas contra el SARS-CoV-2 estudiadas hasta la fecha [9], lo que sugiere que las respuestas no neutralizantes solo podrían generar un valor protector modesto contra estas nuevas cepas.
Una diferencia significativa en la impronta inmunológica entre IAV y SARS-CoV-2 es que los humanos adultos han estado expuestos a IAV muchas veces durante su vida. Por el contrario, el SARS-CoV-2 es un virus nuevo y pocos humanos han estado expuestos a más de un SARS-CoV-2 o cepa vacunal. Es obvio que una exposición en serie a varias cepas relacionadas va a «imprimir» de manera más efectiva las respuestas inmunitarias de los linfocitos B de memoria a las cepas ancestrales del SARS-CoV-2 y, en consecuencia, limitar las respuestas de anticuerpos neutralizantes a las nuevas cepas.
Los anticuerpos no neutralizantes y las respuestas de los linfocitos T a los epítopos conservados en el SARS-CoV-2 desempeñan un papel importante en la inmunidad a las nuevas variantes [9], pero pueden tener una protección menos potente que las respuestas de anticuerpos neutralizantes.
A medida que el mundo lidia con el control del SARS-CoV-2 en los próximos años, es factible que el uso de refuerzos de vacunas (en algunos casos compulsivos como el administrar ya 4 refuerzos/boosters a la gente con las mismas vacunas de primera generación ,e.g.en Israel, y otros pocos países) con la misma proteína spike que la de la cepa ancestral o que las infecciones recurrentes se vuelvan comunes , causando que la impronta inmunológica sea cada vez más importante y generalizada ,a considerar muy seriamente (Figura 1).
Los factores desconocidos con respecto a la impronta inmunológica son el ritmo al que surgirán las variantes del SARS-CoV-2 y la magnitud del escape de neutralización más allá de lo observado actualmente.
Viendo esto con optimismo, las vías de escape de la neutralización pueden ser limitadas y pueden estar agotadas en gran medida, ya que se reconocen comúnmente algunos epítopos neutralizantes [10].
La inducción de suficientes respuestas neutralizantes a las variantes de escape actuales podría lograrse con vacunas reformuladas ( vacunas de segunda generación con proteína spike de las variantes predominantes,i.e. Ómicron). Viendo esto de manera pesimista, el spike del SARS-CoV-2 exhibe una plasticidad preocupante, lo que sugiere que pueden surgir más variantes de escape de neutralización.
Los estudios de respuestas de anticuerpos contra coronavirus humanos endémicos (hCoV) después de la infección por SARS-CoV-2 [11] o la vacunación [3] han documentado evidencia de la impronta inmunológica. Por ejemplo, se observó un refuerzo de anticuerpos que tenían reactividad cruzada con hCoV-HKU1 o hCoV-OC43 y SARS-CoV-2 en muestras de sujetos que se recuperaban de COVID-19, particularmente con la región S2 conservada de spike (espiga) [11].
Los anticuerpos hCoV preexistentes se correlacionaron inversamente con las respuestas de anticuerpos de novo contra el SARS-CoV-2 después de la COVID-19 [11.]; en particular, las respuestas se dirigieron contra el SARS-CoV-2 Spike RBD antigénicamente distinto, que contiene la mayoría de los epítopos neutralizantes clave [3.].
Esto muestra que los anticuerpos de reacción cruzada preexistentes contra Spike pueden limitar las nuevas respuestas de anticuerpos contra Spike de diferentes cepas virales (es decir, hCoV y SARS-CoV-2); lo cuál revela el problema de impronta inmunológica entre cepas ancestrales y variantes de SARS-CoV-2 (11) en los intentos para controlar COVID-19 .
Estrategias para limitar la impronta inmunológica de las vacunas contra el SARS-CoV-2
Los hallazgos sobre la impronta inmunológica en IAV ofrecen alguna orientación sobre estrategias para limitar el problema de la impronta inmunológica pero también sugieren precaución ya que, a pesar de una extensa investigación, una vacuna universal IAV sigue sin conseguirse o estar disponible.
Una estrategia atractiva puede ser inmunizar a las personas solo con el contenido mínimo de antígeno necesario para inducir anticuerpos neutralizantes efectivos, en lugar de inmunizar con la proteína completa, que puede contener epítopos «distractores» adicionales que potencialmente podrían desviar la respuesta inmunitaria [12]. Otra estrategia viene de la experiencia con los intentos de generar vacunas universales para IAV; el tallo de la proteína hemaglutinina (HA) del IAV ha sido ampliamente estudiado a este respecto.
El tallo HA es relativamente poco inmunogénico por sí solo, probablemente debido a que provoca anticuerpos de baja afinidad e induce débilmente la ayuda de los linfocitos T [13]. Sin embargo, cuando el tallo de HA se ha modificado en una proteína HA de longitud completa derivada de una cepa de IAV aviar irrelevante, la vacunación con esta proteína quimérica ha inducido respuestas inmunitarias sólidas en ensayos con humanos y ha proporcionado inmunidad protectora en modelos de hurones [14]. A partir de este razonamiento, la ingeniería del RBD de variantes del SARS-CoV-2 en andamios heterólogos como las proteínas hCoV Spike podría evitar el riesgo de inducir o aumentar la impronta inmunológica con el Spike de longitud completa del SARS-CoV-2.
De manera similar, multimerizar el tallo de HA de IAV y/o presentarlo como una matriz ordenada en una nanopartícula superó parcialmente la inmunogenicidad débil del tallo de HA [15]. El RBD del SARS-CoV-2 también es relativamente un débil inmunógeno por si solo [12], pero su multimerización podría mejorar esto. Otra estrategia digna de consideración , es la de cebar con Spike de longitud completa del SARSCoV-2 y luego reforzar con solo los ‘inmuno-focos’ en el RBD del SARS-CoV-2 que neutralizan las respuestas de anticuerpos a la proteína RBD en ratones y macacos [12] ,esto podría representar un enfoque para redirigir la inmunidad contra las variantes del SARS -CoV-2.
Impacto de la inpronta inmunológica en el diseño de vacunas contra el SARSCoV-2
Se necesitan ensayos aleatorios para evaluar el impacto de la impronta inmunológica en los diseños de vacunas contra el SARS-CoV-2.
Los sujetos no vacunados podrían aleatorizarse para recibir vacunas ancestrales activas o placebo y luego todos los sujetos serían inmunizados más tarde con la variante reformulada de la vacuna Spike. La eficacia de campo podría evaluarse en un escenario en el que circula una variante determinada. Si la impronta inmunológica es un problema importante, cabría esperar que la eficacia se redujera en el grupo preinmunizado. Una indicación de la extensión del problema podría obtenerse de los datos de neutralización y estudios paralelos con animales.
La experiencia en el campo de IAV indica que múltiples exposiciones en serie a cepas variantes de IAV podrían imprimir (enfocar) la respuesta inmunitaria a una gama limitada de epítopos virales bien conservados en relación con las cepas posteriores emergentes y esto podría eventualmente reducir la efectividad de la vacuna.
La aleatorización de múltiples cohortes a lo largo del tiempo para la inmunización en serie o parcial también podría generar datos de neutralización importantes, aunque sería un desafío potenciar la eficacia de dichos estudios. Por lo tanto, también podrían resultar útiles estudios de observación más amplios de cohortes que reciben inmunizaciones en serie.
Observaciones finales
Es de presumir que las vacunas actualizadas contra las variantes del SARS-CoV-2 podrían impulsar principalmente las respuestas inmunitarias «impresas» a las regiones conservadas de la proteína Spike en detrimento de las nuevas respuestas neutralizantes a los sitios alterados antigénicamente dentro de las nuevas variantes ( Esto es lo que seguramente se está haciendo con los innumerables “boosters” con vacunas que contienen la misma proteína spike de la cepa ancestral en la actualidad y que a mayor número de “boosters” mas aparente será el llamado pecado antigénico original o impronta inmunológica).
Confirmando esta premisa , tenemos el excelente trabajo de Aydillo y colaboradores (11) , cuyos hallazgos proporcionan evidencia de la impronta inmunológica de infecciones estacionales anteriores por coronavirus que potencialmente pueden modular el perfil de anticuerpos contra la infección por SARS-CoV-2(11).
Más recientemente, el reporte de Israel donde encontraron que la administración de un 4to booster de la misma vacuna mRNA de Pfizer, NO aumentó los anticuerpos neutralizantes contra el spike de Ómicron ni la diversidad de especifidades contra diferentes epitopes de la proteína spike, aunque si se incrementaron los anticuerpos contra spike observados en respuesta a la vacunación inicial o a boosters anteriores.
Estos reportes proveen clara ilustración de que los refuerzos repetidos están induciendo impronta inmunológica y debe alertar para generar estratégias para corregir este problema, si es que se busca controlar la pandemia por COVID-19 .
Se puede arguir que esta estrategia de vacuna de «cepa actualizada» aún puede producir una eficacia parcial contra las nuevas variantes, particularmente para las vacunas que inducen respuestas neutralizantes potentes. Sin embargo, el control sólido a largo plazo de COVID-19 puede requerir el desarrollo de estrategias que eviten impulsar principalmente las respuestas inmunitarias “impresas”(i.e.que han sido sujetas a la inpronta inmunológica) y, en cambio, se centren en neutralizar la inmunidad de anticuerpos en los nuevos epítopos RBD que evolucionan en los COV emergentes
Referencias
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Figura 1. Impacto potencial del refuerzo de la vacuna basada en la proteína spike (espiga) del SARS-CoV-2 en las respuestas de anticuerpos.
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.