Un número considerable de pacientes con Covid-19 desarrollan hiperinflamación grave, potencialmente mortal y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). La mortalidad por COVID-19 grave sigue siendo alta, en parte debido a la gama limitada de terapias inmunomoduladoras específicas disponibles. Los sobrevivientes y aquellos con una enfermedad más leve pueden perder una función tisular significativa debido a la inflamación y fibrosis persistentes, lo que provoca una enfermedad pulmonar crónica. La eficacia de la dexametasona y de dosis altas de inmunoglobulina humana en la reducción de la mortalidad indica la importancia de la inflamación en la gravedad de la enfermedad. Una mejor comprensión de los mecanismos fisiopatogénicos de COVID-19 grave ayudará al diseño racional de medicamentos para reducir la morbilidad y la mortalidad.
Las respuestas inmunitarias proinflamatorias son necesarias para la eliminación de patógenos, pero causan daños graves en los tejidos si no se suprimen/regulan en su actividad de manera oportuna.
El sistema del complemento es fundamental en la eliminación de patógenos mediante el reclutamiento y la activación de células inmunitarias. El componente del complemento C3, se activa en respuesta a la detección de patógenos para generar los fragmentos C3a y C3b activos, que reclutan y activan las células inmunitarias e instigan la activación de los componentes de la cascada del complemento corriente abajo. La activación del complemento es una característica fisiopatológica del ARDS de muchas etiologías y media la lesión pulmonar aguda provocada por virus respiratorios.
Las concentraciones circulantes de fragmentos de complemento activado son altas en COVID-19, se correlacionan con la gravedad y se asocian de forma independiente con la mortalidad. El sistema del complemento es producido clásicamente por el hígado y es efectivo en el suero, pero también se expresa y es biológicamente activo dentro de las células. En particular, los linfocitos T CD4+ activados procesan C3 intracelularmente a C3a y C3b a través de la escisión mediada por catepsina L (CTSL).
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Recientemente, se ha demostrado que las células epiteliales respiratorias infectadas con SARS-CoV2 expresan y procesan C3 intracelularmente a través de un sistema enzimático intrínseco de la célula a C3a y C3b. Esto representa una fuente de complemento local dentro de los pulmones infectados con SARS-CoV2, y significa que el revestimiento epitelial del pulmón es un microambiente rico en complemento. Las respuestas asociadas con el complemento excesivo y el IFN-γ son impulsores conocidos de la lesión tisular y la inmunopatología. En los linfocitos T CD4+, C3b se une a CD46, su receptor canónico, para impulsar secuencialmente la diferenciación de linfocitos TH1 seguida de su interrupción, representada por la producción inicial de interferón (IFN)-γ solo, luego IFN-γ junto con interleucina (IL)-10, seguida de IL-10 sola. La expresión de IL-10 por parte de los linfocitos TH1 es un inhibidor/ regulador crítico de la inflamación asociada a los linfocitos TH1. Sin embargo, los mecanismos moleculares exactos que rigen la regulación ordenada de las respuestas TH1 que culminan en la expresión de IL-10 seguían sin definirse bien (hasta el reporte de Chauss y cols descrito abajo) y pueden ser críticos en la fase de recuperación de la COVID-19 y otras enfermedades inflamatorias mediadas por TH1.
La vitamina D (VitD) es una prohormona liposoluble cuidadosamente regulada por activación e inactivación enzimática. La mayor parte de la VitD se sintetiza en la piel al exponerse a la radiación ultravioleta B (UVB) de la luz solar, luego sufre una hidroxilación secuencial a 25(OH)VitD y 1,25(OH)2VitD, clásicamente en el hígado y los riñones, respectivamente.
La VitD tiene funciones inmunomoduladoras; su deficiencia se asocia con resultados adversos tanto en enfermedades infecciosas como autoinmunes. Existen asociaciones epidemiológicas convincentes entre la incidencia y la gravedad de la COVID-19 y la deficiencia de VitD, pero los mecanismos moleculares aún no se conocían.
En su reciente trabajo Chauss y colaboradores (Nat Immunol 23, 62–74 (2022). https://doi.org/10.1038/s41590-021-01080-3) estudiaron respuestas de linfocitos T CD4+ con fenotipo TH1 en líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pulmones de personas sanas y de pacientes con COVID-19 grave. Como se trata de un microambiente rico en complemento, investigaron los mecanismos moleculares que rigen el cierre ordenado de las respuestas TH1 inducidas por la participación de CD46 (receptor de C3b).
Así pues, encontraron que el complemento desencadena la contracción de las respuestas TH1 al inducir la expresión intrínseca del receptor de vitamina D (VitD) y la enzima activadora de VitD CYP27B1, lo que permite que los linfocitos T se activen y respondan a VitD. Luego, encontraron que la VitD indujo la transición de linfocitos proinflamatorias interferón-γ+ TH1 a linfocitos interleucina-10+ T supresores. Este proceso fue impulsado por cambios dinámicos en el panorama epigenético de los linfocitos T CD4+, generando superpotenciadores y reclutando varios factores de transcripción, en particular c-JUN, STAT3 y BACH2, que junto con el receptor de VitD dieron forma a la respuesta molecular a VitD.
Muy importante, Chauss y colaboradores encontraron las respuestas de linfocitos T CD4+ sesgadas a TH1 en líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes con Covid-19 grave. Examinaron la transición de linfocitos TH1 interferon+ a linfocitos TH1 IL-10+ en BALF de pacientes con Covid-19 grave y descubrieron que estaban muy deterioradas. Los linfocitos T CD4+ del líquido de lavado broncoalveolar de pacientes con Covid-19 grave estaban sesgados hacia el subtipo TH1 pero mostraron desrepresión de genes regulados a la baja por VitD, ya sea por falta de sustrato (deficiencia de VitD) y/o regulación anormal de este sistema.
Estos resultados demuestran que en los pulmones de pacientes con Covid-19 grave, la transición de linfocitos TH1 pro-inflamatorios a linfocitos T supresores productores de IL10 inducida por VitD, está muy deteriorada. Consecuentemente, el proceso inflamatorio promovido por los linfocitos TH1 pro-inflamatorios manifiesta una actividad persistente, libre de mecanismos inhibidores, causando mayor daño al tejido pulmonar y contribuyendo al deterioro clínico de los pacientes.
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,Ph.D.