Long Covid-19

 

 

La cantidad de personas que han sobrevivido al COVID-19 es abrumadora: las cifras oficiales se acercan a los 500 millones (https://covid19.who.int). Por lo tanto, cualquier consecuencia a largo plazo en los sobrevivientes de COVID-19 podría tener un gran impacto en la salud pública y en los servicios de atención médica en los próximos meses y años, con potencialmente 100 millones de personas afectadas.

Características clínicas de COVID-19 prolongado(Long Covid-19)

Long COVID es todavía un concepto clínico emergente que no está completamente caracterizado. Los estudios han identificado numerosos síntomas potencialmente relacionados con la larga duración de la COVID. Un proceso de consenso dirigido por la Organización Mundial de la Salud ha obtenido apoyo para una definición de caso que consiste en un cuadro clínico dominado por una combinación de disnea, fatiga y síntomas cognitivos, como problemas de memoria y concentración, que afecta el funcionamiento diario y dura más de tres meses después de la aparición de la COVID-19 aguda. Otros síntomas acompañantes comunes incluyen alteración del gusto/olfato, molestias gastrointestinales, dolor torácico, parestesias, dolor de cabeza, depresión y otros(1).

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Epidemiología de Long Covid-19

Al principio de la pandemia, los médicos observaron que los sobrevivientes de COVID-19 tenían una carga sustancial de síntomas persistentes. Los estudios iniciales se centraron en pacientes hospitalizados, y se pensó que los síntomas a largo plazo estaban relacionados con la gravedad de la enfermedad(2). Esto no fue sorprendente, ya que los cuidados intensivos y el soporte de ventilación están fuertemente asociados con secuelas duraderas, con la mitad de los pacientes experimentando mejoría un año después del alta del hospital(3). Un informe inicial que documentó una alta prevalencia de Long Covid-19 también en pacientes aislados en el hogar con COVID-19 más leve mostró que incluso los adolescentes y adultos jóvenes se vieron afectados (1). Otras investigaciones sobre pacientes hospitalizados siguió aquellos con una enfermedad más leve y confirmó el Long Covid-19 como una entidad emergente. La perspectiva a largo plazo y el pronóstico para pacientes individuales siguen sin estar claros y todavía no hay tratamientos definitivos.

Relación entre Long Covid-19 y otros síndromes posinfecciosos

Long Covid-19 parece una reminiscencia de los síndromes que siguen a otras infecciones. Ya hace 150 años, conceptos como la neurastenia y la encefalitis letárgica ganaron fuerza como síndromes de fatiga, ansiedad, depresión y neuralgia que ocurrían con frecuencia después de infecciones como la gripe, aunque la asociación causal sigue sin demostrarse. Posteriormente, los síndromes de fatiga crónica o síndromes de fatiga postinfecciosa se han asociado con varias enfermedades infecciosas, en particular la brucelosis, la fiebre Q, la mononucleosis y las infecciones por flavivirus como el dengue. En todos estos síndromes,

la fatiga excesiva es un síntoma clave, y varios otros síntomas que lo acompañan parecen alinearse con los síntomas clave reportados en  Long COVID-19 . La investigación ha encontrado presentaciones clínicas similares en síndromes postinfecciosos causados ​​por diferentes microbios y ha propuesto que la respuesta del huésped puede ser un determinante más importante que el agente etiológico. Dado que la patogenia de los síndromes de fatiga postinfecciosa aún no se ha dilucidado, la patogenia del Long Covid-19 tampoco está clara. Curiosamente, ciertos síntomas parecen característicos de Long Covid-19 , como alteración del gusto/olfato y disnea, lo que indica que el Long Covid-19 podría ser conceptualmente diferente de otros síndromes posinfecciosos.

Biología y patogenia

Actualmente, la base biológica del Long Covid-19 no está  bien dilucidad . Sin embargo, existe un interés considerable en comprender la biología de los síntomas subyacentes, como la alteración del gusto/olfato, ya que estos parecen distintivos del Long Covid-19 y podrían proporcionar pistas sobre cualquier característica patogénica única. La combinación de síntomas de nervios craneales de disgeusia y anosmia y síntomas del sistema nervioso central como problemas de memoria y concentración y la llamada “niebla cerebral” alude a procesos patológicos que involucran al sistema nervioso central. Los estudios de autopsia no han encontrado evidencia de diseminación viral generalizada en el cerebro(4). Si bien los signos evidentes de inflamación meníngea con pleocitosis linfocítica no son típicos, se han identificado otros marcadores inflamatorios (neopterina, beta-2-microglobulina) en el líquido cefalorraquídeo de Los pacientes con COVID-19 con síntomas neurológicos(5) y hasta la autoinmunidad se ha implicado en la afectación del sistema nervioso craneal (6).

Por mucho que no esté clara la patogenia de la debilidad neurocognitiva a largo plazo, no comprendemos completamente el efecto psicológico independiente de las medidas de confinamiento, el aislamiento social y el impacto en el trabajo y la escuela. Es importante destacar que los datos prospectivos muestran una mayor prevalencia de síntomas de Long Covid-19 en convalecientes de COVID-19 que en miembros del hogar no infectados reclutados durante el mismo período(1). Esto argumenta a favor de un efecto biológico independiente, además de cualquier efecto psicológico de la vida pandémica.

La disnea también es de particular interés, ya que es un síntoma más prominente en el Long Covid-19 que en otros síndromes postinfecciosos. Existe evidencia de que una respuesta alta de anticuerpos contra la proteína espiga(Spike) del SARS-CoV-2 durante la infección aguda está relacionada de forma independiente con la disnea en el seguimiento a largo plazo(1). Un estudio reciente mostró una correlación entre las respuestas prolongadas de COVID y de linfocitos T ocho meses después infección(7). No está del todo claro si existe un vínculo causal entre la activación inmunitaria (respuestas humorales y celulares) y el Long Covid-19 , o en qué medida la gravedad de la infección inicial podría influir en esta asociación. Sin embargo, el hallazgo de que las respuestas máximas de anticuerpos específicos del SARS CoV-2 entre 6 y 8 semanas después de la infección aguda se asocian de forma independiente con fatiga y síntomas de Long Covid-19 a los 6 meses de seguimiento sugiere que puede haber un vínculo biológico entre la respuesta inmunitaria y Long Covid-19 (1).

Hay evidencia emergente de que las diferentes características del Long Covid-19 , en particular la disnea y la disgeusia/disosmia, tienen diferentes mecanismos patológicos(8). Por lo tanto, puede ser una simplificación excesiva describir el Long Covid-19 como un entidad y no un sindrome;  la investigación adicional debe intentar descubrir si existen subconstelaciones de síntomas que tienen una fisiopatología específica.

Long Covid-19 y vacunas

Actualmente, la mayoría de las poblaciones de los países occidentales ricos han sido vacunadas contra el COVID-19 , mientras que los países de ingresos bajos y medios, particularmente en el continente africano, están muy rezagados.

La forma más obvia en que las vacunas tienen un impacto prolongado en el COVID es protegiendo a las personas de contraer la infección por COVID-19 en primer lugar. Las vacunas son muy eficaces y, junto con el distanciamiento social y las medidas generales de control de infecciones en la sociedad, han evitado una gran carga de enfermedad y muerte por COVID-19 agudo, por lo que, sin duda, también han evitado una gran carga de Long Covid-19 . Por lo tanto, las vacunas, incluidos los refuerzos, seguirán siendo una intervención importante contra la Covid-19  a medida que se expanda la vacunación.

Las vacunas tienen un mayor efecto sobre la gravedad y la supervivencia que la prevención de la infección. Por lo tanto, existe un gran interés en saber si la vacunación influye en el riesgo de Long Covid-19 en quienes contraen una infección progresiva a pesar de estar vacunados. Los problemas metodológicos complican tales comparaciones, en términos de definir grupos de control apropiados y evaluar los efectos diferenciales del tipo, número y momento de las vacunas. Un desafío importante al estudiar esto es que se perderá una gran cantidad desconocida de infecciones por COVID-19 en personas vacunadas porque es menos probable que los pacientes con síntomas leves se hagan la prueba y sean diagnosticados.

Los estudios que investigan el papel de la reinfección después de la vacunación y su impacto en la larga duración de la COVID han producido hasta ahora resultados contradictorios. En un estudio de trabajadores de la salud israelíes vacunados, el tres por ciento (39/1497) tuvo infecciones recurrentes; y entre ellos, la mayoría tenía síntomas leves, pero el 19 % tenía síntomas que duraron más de 6 semanas(9). Un estudio británico reciente realizado por Michaela Antonelli y colegas(10), encontró que los pacientes vacunados y con una infección irruptiva tenían un riesgo significativamente menor de síntomas persistentes y una mayor probabilidad de estar completamente asintomático dos meses después de la infección en comparación con los individuos no vacunados. Sin embargo, dado que la población del estudio se reclutó entre los usuarios de la aplicación COVID Symptom Study, existe un riesgo de sesgo de selección. La Oficina de Estadísticas Nacionales del Reino Unido publicó datos autoinformados por los pacientes, lo que indica que la primera dosis de vacunación redujo el riesgo de Long Covid-19 en un 13 % y la segunda dosis en un 9 % adicional(11).Un estudio de veteranos de EE. UU. encontró que los síntomas prolongados (>28 días) fueron significativamente menos frecuentes en las personas vacunadas (5 %) que en las no vacunadas (11%).

Otro estudio(13) comparó a 9479 pacientes vacunados con COVID-19 con controles emparejados no vacunados, encontró un efecto protector de las vacunas sobre la gravedad y el resultado clínico de la enfermedad aguda, pero ninguna diferencia en el riesgo de Long Covid-19 . Aún no se ha resuelto si el efecto protector de la vacunación sobre el Long Covid-19 permanece en las personas infectadas por delta y el ahora dominante Omicron, así como por posibles variantes futuras.

Existe interés en determinar si las vacunas podrían tener un efecto terapéutico potencial contra el COVID-19 ya existente. Sin embargo, dado que uno de los mecanismos propuestos que sustentan el Long Covid-19 incluye la patogénesis mediada por mecanismos inmunológicos, también existe un riesgo teórico de que la vacunación pueda causar o exacerbar síntomas similares al Long Covid-19 . Los datos sobre esta pregunta hasta el momento no son concluyentes, como lo ilustra un estudio francés de 380 pacientes con Long Covid-19 que fueron vacunados aproximadamente un año después de la infección inicial, encontrando mejoría de los síntomas en el 22%, empeoramiento de los síntomas en el 31% y ningún efecto en el 47%(14).

Sin embargo, hay motivos para el optimismo, principalmente porque la vacunación evita innumerables casos agudos de COVID-19, algunos de los cuales podrían desarrollar Long Covid-19 . Existe alguna evidencia de que la vacunación protege contra el Long Covid-19 en casos de infecciones intercurrentes.

Impacto del tratamiento de la COVID-19 aguda en los síntomas a largo plazo

Teniendo en cuenta el impacto masivo en la salud pública del Long Covid-19 , la necesidad de una terapia médica específica es apremiante. De igual interés que el posible efecto protector de las vacunas es si el tratamiento temprano destinado a prevenir la enfermedad grave y la hospitalización también puede prevenir el Long Covid-19 . Recientemente se ha reportado el inhibidor de la proteasa nirmatrelvir/ritonavir(Paxlodevid) , o la tripleta (16) como tratamiento muy efectivo en la fase temparana de la infección  pero hasta el momento no hay datos que respalden ningún efecto protector sobre el Long Covid-19 de estos tratamientos. Se debe investigar más a fondo si el tratamiento como prevención podría aplicarse como una estrategia para combatir el Long Covid-19 en general o para poblaciones de riesgo seleccionadas.

La pregunta más urgente de si algún medicamento antiviral podría ser útil directamente como tratamiento para el Long Covid-19 no tiene respuesta aún. Dado que la persistencia viral parece  no ser importante para la patogenia del Long Covid-19 , sería sorprendente cualquier efecto directo de los antivirales sobre el Long Covid-19 .

Los corticosteroides, como la dexametasona y el Deflazacort, ​​se usan ampliamente en pacientes hospitalizados con COVID-19 debido a su eficacia comprobada contra la enfermedad grave, pero no son efectivos en la COVID-19 leve. No hay evidencia de que el tratamiento con corticosteroides en la COVID-19 aguda pueda prevenir el Long Covid-19 (15). Sin embargo, un pequeño estudio sugiere algún efecto beneficioso sobre la disgeusia de un tratamiento de corta duración con corticosteroides orales en combinación con entrenamiento olfativo(8). Los datos disponibles, por lo tanto hasta el momento, no respaldan el uso generalizado de corticosteroides en personas sanas, ya que los riesgos de efectos secundarios superarían los beneficios marginales.

El manejo del Long Covid-19 carece de terapias médicas comprobadas. Sin embargo, la rehabilitación física se considera útil. La terapia cognitiva ha sido prometedora en el manejo de otros síndromes postinfecciosos, pero queda por determinar cualquier beneficio en el Long Covid-19 .

Perspectivas futuras

Dos años después de la pandemia, la definición de caso y la epidemiología del Long Covid-19 aún no están bien establecidas, y la patogenia y las posibles intervenciones se desconocen en gran medida.

Existe una necesidad urgente de investigar la fisiopatogénia del Long Covid-19 para comprender cómo prevenir y manejar mejor este problema de salud pública. Para la sociedad, es esencial saber si las intervenciones antes o durante la enfermedad aguda afectarán la duración y el pronóstico de COVID-19 a largo plazo.

Esto tendrá un impacto en las estrategias de vacunación, particularmente en los grupos de edad más jóvenes donde la enfermedad grave es rara, pero las dificultades cognitivas duraderas son una preocupación particular.

En la actualidad, la variante Omicron está abrumando a las sociedades de todo el mundo. Es demasiado pronto para saber si el riesgo de Long Covid-19  es igual, menor o mayor despúes de la infección con Ómicron. De ser igual o mayor el riesgo , las perspectivas de que millones de personas infectadas sufran de Long Covid-19 podrían tener un impacto grave en la salud pública. Mientras los gobiernos ahora debaten si la ola de la variante Omicron altamente contagiosa,  justifica cuarentenas o confinamientos contínuos y fuertes medidas de bioseguridad, es vital obtener más información sobre los síntomas persistentes después de la infección con Omicron y otras variantes.

Referencias Bibliográficas

1. Blomberg B, Mohn KG, Brokstad KA, Zhou F, Linchausen DW, Hansen BA, Lartey S, Onyango TB, Kuwelker K, Saevik M, et al. (2021). Long COVID in a prospective cohort of home-isolated patients. Nature medicine 27, 1607-1613. 20210623.
2. Huang C, Huang L, Wang Y, Li X, Ren L, Gu X, Kang L, Guo L, Liu M, Zhou X, et al. (2021). 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. Lancet 397, 220-232. 2021/01/12.
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9. Bergwerk M, Gonen T, Lustig Y, Amit S, Lipsitch M, Cohen C, Mandelboim M, Levin EG, Rubin C, Indenbaum V, et al. (2021). Covid-19 Breakthrough Infections in Vaccinated Health Care Workers. N Engl J Med 385, 1474-1484. 20210728.

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Ronald Palacios Castrillo, M.D.,Ph.D.