La obesidad es una enfermedad crónica que afecta a millones de personas: en 2020, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) informaron que la prevalencia general de obesidad en los Estados Unidos durante el período de 2017 a 2018 fue del 42,5 %. El desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2 es una complicación de la obesidad que conduce a una mayor mortalidad, principalmente debido a una mayor incidencia de cáncer, enfermedades cardiovasculares y enfermedades renales Los efectos médicos de la obesidad, especialmente la diabetes tipo 2, tienen un mayor impacto en algunos grupos, particularmente negros, hispanos, y los nativos americanos, que en otros, lo que se suma a las notables disparidades en la atención médica.
La fisiopatología de la obesidad es compleja y multifactorial, pero la expansión de los adipocitos conduce a un estado inflamatorio subyacente que, junto con la señalización de insulina lipotóxica, la glucotoxicidad, la resistencia a la insulina, el estrés oxidativo y la desregulación del apetito, puede causar un daño tisular irreversible. Por lo tanto, es esencial implementar estrategias de prevención y tratamiento. Las terapias de estilo de vida fallan para la mayoría de las personas, aunque existe un interés continuo en ofrecer nuevos programas de entrenamiento, terapia de grupo y terapia cognitiva conductual. El ayuno intermitente o la alimentación programada circadiana han llamado la atención recientemente, aunque los beneficios no se han establecido firmemente.
En el pasado, se aprobaron pocos medicamentos para tratar la obesidad, y los que se aprobaron estaban plagados de una eficacia baja y efectos secundarios preocupantes. Algunos agentes, como la fentermina con fenfluramina, sibutramina y lorcaserina, en realidad se retiraron debido a los riesgos de valvulopatía cardíaca grave, accidente cerebrovascular y cáncer, respectivamente. El bypass gástrico endoscópico y los agentes hipoglucemiantes se han convertido en los enfoques favoritos tanto para los médicos como para los pacientes. El bypass gástrico puede conducir a una gran pérdida de peso y una remisión a largo plazo de la diabetes tipo 2. En la actualidad, FDA, ha aprobado seis agentes para su uso en pacientes adultos con obesidad (menos para niños y adolescentes): orlistat, fentermina, fentermina-topiramato, bupropión, liraglutida y semaglutida. Los dos últimos están aprobados por la FDA como un complemento a la modificación del estilo de vida para bajar de peso. Sin embargo, algunos medicamentos utilizados para tratar la diabetes tipo 2, como la exenatida, así como los antagonistas del transportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), hasta la fecha, no han sido aprobados por la FDA para la pérdida de peso.
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Los agentes hipoglucemiantes que provocan la pérdida de peso son agonistas de la familia de los análogos de las incretinas. Las incretinas naturales son el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1). El GLP-1 estimula la liberación de insulina e inhibe la secreción de glucagón, mientras que el GIP también estimula la liberación de insulina, pero inhibe la liberación de glucagón, pero solo durante la hiperglucemia. En conjunto, su secreción constituye un «efecto incretina», es decir, la secreción de insulina es de dos a tres veces mayor después de la hiperglucemia por ingesta de glucosa por vía oral que la que se obtiene después de una administración de glucosa por vía intravenosa equivalente. Ambas hormonas activan directamente el receptor GLP-1 y producen notables mejoras en la tolerancia a la glucosa, así como una modesta pérdida de peso.
Los mecanismos relacionados con la pérdida de peso con los agonistas del receptor GLP-1 no se conocen por completo. GIP, GLP-1 y sus receptores se expresan ampliamente, particularmente en el cerebro. GLP-1 aumenta la saciedad y disminuye el vaciamiento gástrico. También tiene efectos directos sobre los adipocitos, así como sobre el tejido cardiovascular y óseo. El GIP tiene menos acciones específicas de órganos que el GLP-1, pero puede influir positivamente en la regulación del almacenamiento de lípidos en el tejido adiposo y tiene actividad directa en el sistema nervioso central.
La posibilidad de combinar las propiedades de ambas incretinas como un solo coagonista se hizo evidente durante el desarrollo de los agonistas del receptor de GLP-1, y los hallazgos de los estudios de fase I-II fueron prometedores para los pacientes con diabetes tipo 2. La molécula principal de estos coagonistas de GLP-1-GIP fue la tirzepatida, un péptido de 39 aminoácidos cuya estructura básica se originó a partir de la secuencia de GIP, pero se modificó para incluir la sustitución de un segundo aminoácido, para evitar la proteólisis de la dipeptidil peptidasa; la adición de una cadena de una cadena de diácido graso Acyl para la unión a la albúmina y así permitir la dosificación subcutánea de una vez a la semana. En un gran ensayo aleatorizado en pacientes con diabetes tipo 2, SURPASS-2, se encontró que la tirzepatida era superior a la semaglutida con respecto a la disminución en la hemoglobina glucosilada desde el inicio hasta las 40 semanas de estudio. La tirzepatida también indujo una mayor pérdida de peso que la semaglutida (diferencia relativa, −5,5 kg), aunque con los efectos secundarios gastrointestinales esperados. No obstante, la compensación parecía valer la pena; pocos participantes abandonaron ese estudio.
Jastreboff et al. ahora informan en el en NEJM (ver resumen en comunicación aparte en el grupo Spread) los hallazgos de SURMOUNT-1, un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, de fase III de 72 semanas en personas con sobrepeso u obesas, que comparó tres dosis diferentes de tirzepatida con placebo. La pérdida de peso en el grupo activo a las 72 semanas fue sorprendentemente el 15% con la dosis más baja (5 mg) y el 21% con la dosis más alta (15 mg). El tratamiento con tirzepatida también redujo la circunferencia de la cintura y disminuyó la presión arterial sistólica y diastólica, los lípidos, la insulina en ayunas y la hemoglobina glicosilada. Los eventos adversos graves y no graves se limitaron a síntomas gastrointestinales, como náuseas, diarrea y estreñimiento, similares a los asociados con las otras terapias de para bajar de peso. La Tizerpatide ha sido aprobada por la FDA y se vende en USA con el nombre de Mounjaro.
Hasta ahora, el enfoque más eficaz para la pérdida de peso ha sido la cirugía bariátrica (a menudo denominada cirugía metabólica), debido a los cambios en las hormonas gástricas y otros mediadores. Más de 250 000 personas en los Estados Unidos y 600 000 personas en todo el mundo se sometieron a cirugía bariátrica en 2019; ahora hay programas de cirugía bariátrica activos en prácticamente todos los centros médicos. Estos programas se centran en el mantenimiento postquirúrgico de la pérdida de peso mediante un seguimiento a largo plazo. Sin embargo, las complicaciones a lo largo de la vida de la cirugía bariátrica requieren más estudio, en particular cuando las personas más jóvenes se someten al procedimiento.
Es notable que la magnitud de la pérdida de peso con tirzepatida fue similar a la del bypass gástrico, lo que aumenta el potencial de enfoques médicos alternativos para el tratamiento de la obesidad.
En el ensayo SURMOUNT-1, el número relativamente grande de participantes, el equilibrio racial y étnico y la falta de efectos secundarios importantes fuera del objetivo sugieren que los resultados de este ensayo podrían tener ramificaciones importantes para las personas con obesidad. Por supuesto, quedan preguntas sin respuesta. Por ejemplo, ¿existe un mecanismo de acción distinto para la pérdida de peso inducida por tirzepatida en relación con otros miméticos de incretina de primera generación más allá de los efectos de GIP? Además, ¿se reducen los eventos cardiovasculares adversos mayores con el tratamiento con tirzepatida? Debido a que el ensayo fue de corta duración y la cohorte era relativamente joven y no tenía un riesgo particularmente alto de enfermedad cardiovascular, se necesitarán ensayos futuros para abordar esta importante pregunta. Además, ¿los efectos gastrointestinales se moderarán con el tiempo o darán lugar a nuevos problemas de salud y, en última instancia, a la suspensión del fármaco? ¿Serán factibles las “vacaciones” de tirzepatida, con el agente utilizado a intervalos? ¿Aparecerán preocupaciones imprevistas con el tiempo? No obstante, los tratamientos para la obesidad están mejorando y ahora hay más opciones para que las personas con obesidad bajen de peso y hasta eviten sus complicaciones como la Diabetes Mellitus tipo 2 y el incremento importante en el riesgo de Cáncer.
Ronald Palacios Castrillo, M.D., PhD.