Durante los últimos dos años, la pandemia global nos ha hecho conscientes de cómo responde nuestro cuerpo a la infección viral. Dentro de esta pandemia hay otra pandemia: un nivel de estrés elevado que está afectando nuestro comportamiento, nuestra salud mental y, potencialmente, nuestro sistema inmunológico. La intersección entre los sistemas inmunitario y de estrés se ha estudiado ampliamente, pero nuestra comprensión de cómo los circuitos cerebrales específicos del estrés afectan a elementos discretos del sistema inmunitario y cómo esto podría afectar la capacidad del cuerpo para responder a diversos desafíos inmunitarios es muy limitada. Un nuevo estudio de Poller et al.(1 ) publicado en Nature, proporciona información sobre cómo el estrés agudo utiliza distintos circuitos cerebrales para regular la dinámica de los leucocitos y contribuir a la susceptibilidad diferencial a la enfermedad en respuesta a un desafío autoinmune o una infección viral.
La idea de que el estrés organiza el movimiento de las células inmunitarias hacia objetivos periféricos se ha postulado y explorado anteriormente (2). Aunque las hormonas clave del estrés, como la norepinefrina y los glucocorticoides, se han implicado en estos procesos, sigue siendo difícil encontrar un vínculo directo entre las células cerebrales que coordinan la respuesta neuroendocrina al estrés. Poller et al.(1) ahora brindan información sobre distintos mecanismos de señalización que controlan la rápida movilización de neutrófilos hacia la circulación, seguida de un movimiento lento de monocitos y linfocitos desde los órganos periféricos hasta la médula ósea después de un estrés agudo(1) (Fig. 1). De acuerdo con trabajos previos(2), el tránsito lento de monocitos y linfocitos desde los órganos periféricos hacia la médula ósea requiere la activación de los controladores canónicos de la respuesta neuroendocrina al estrés, las neuronas de la hormona liberadora de corticotropina en el núcleo paraventricular del hipotálamo (CRHPVN). Estas células liberan CRH para iniciar una cascada de señales periféricas que culminan en un aumento de los glucocorticoides circulantes. Poller et al.(1) proponen que los glucocorticoides actúan de manera autónoma de los leucocitos para mejorar la función del receptor 4 de quimiocinas CXC (CXCR4). CXCR4 se ha descrito previamente como un mediador clave en el alojamiento de células sanguíneas en la médula ósea. Este aumento en el secuestro de leucocitos en la médula ósea tiene efectos opuestos sobre cómo responde el cuerpo a un desafío autoinmune frente a un desafío viral.
Al someter a ratones con estrés agudo y sin estrés a encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), Poller et al.(1) encontraron que los ratones estresados tienen puntajes de gravedad clínica más bajos. Estos efectos, que sugieren que los ratones están protegidos contra el inicio y la progresión de la enfermedad, requieren la activación de las neuronas CRH y las acciones de los glucocorticoides circulantes. Es importante destacar que demostraron que los ratones que carecen de CRH son más susceptibles a la EAE. En pocas palabras, el estrés agudo impide la adquisición de la autoinmunidad.
Los resultados son bastante diferentes cuando el sistema se enfrenta a un virus. Dada la pandemia, esto es particularmente actual, por lo que Poller et al.(1) examinaron los efectos del estrés agudo en las infecciones virales. En comparación con los controles emparejados por edad y sexo expuestos al SARS-CoV-2, los ratones estresados expuestos al SARS-CoV-2 tenían títulos virales más altos. Estos efectos también fueron dependientes de los niveles de glucocorticoides. Además, esta atenuación de la respuesta al virus no es específica del SARS-CoV-2, ya que el estrés también aumenta los títulos virales tras la exposición al virus de la gripe A. La lección principal es que el estrés agudo durante la fase temprana de la exposición al virus afecta la inmunidad adaptativa del huésped contra las infecciones.
Además del movimiento de monocitos y linfocitos de los órganos a la médula ósea, los autores brindan información sobre la rápida neutrofilia(aumento de los glóbulos blancos neutrófilos) que desencadena el estrés agudo. Anteriormente,esta neutrofilia se ha relacionado principalmente con la señalización noradrenérgica (2), pero Poller et al.(1) encuentran que el sistema nervioso simpático y, específicamente, la señalización adrenérgica no tienen un papel en la neutrofilia inducida por estrés. En cambio, utilizaron la optogenética para revelar un circuito que requiere neuronas de proyección en la corteza motora, proyecciones espinales y la unión del ligando de quimiocina CXC 1 (CXCL1) al receptor de quimiocina CXC 2 (CXCR2) específicamente en el músculo esquelético. Esta participación de las vías motoras descendentes y del músculo es muy intrigante y probablemente sea una consecuencia del inicio de un comportamiento defensivo. No está claro si otros factores estresantes iniciarían una respuesta similar, pero dos de los comportamientos defensivos clave utilizados por los ratones (congelarse y escapar) se basan en una intensa contracción del músculo esquelético. No se sabe si esto tiene un papel en diferentes respuestas inmunitarias.
=> Recibir por Whatsapp las noticias destacadas
Los notables hallazgos de Poller et al.(1) agregan una pieza crucial a la creciente base de conocimientos que implica distintos circuitos cerebrales como componentes esenciales del sistema inmunitario. La idea de que el cerebro es un efector funcional del sistema inmunitario no es nueva(3,4), pero comprender cómo las conexiones específicas y los elementos de señalización contribuyen a los diferentes elementos de la respuesta inmunitaria brinda oportunidades nuevas y específicas para la intervención. Estos hallazgos también brindan claridad muy necesaria sobre las contribuciones de las neuronas CRHPVN a aspectos específicos de la respuesta inmune. Además de aprovechar las señales neuroendocrinas para controlar el tráfico de células inmunitarias(1,2), las neuronas CRHPVN también se proyectan al nervio esplénico para promover la formación de células plasmáticas( productoras de anticuerpos ) como parte de una respuesta inmunitaria dependiente de linfocitos T(5). Sin embargo, estas células son solo una parte de una constelación más grande de células y circuitos que son fundamentales para regular el sistema inmunitario en respuesta a diferentes desafíos. Por ejemplo, las vías antiinflamatorias controladas por el sistema parasimpático modulan la respuesta a la endotoxina (6) y la actividad vagal, al controlar la liberación de acetilcolina de los linfocitos T, controlan las respuestas inmunitarias innatas (7).
Este estudio sienta las bases para muchos estudios futuros interesantes. Los más importantes son la extensión de estos datos sobre el estrés agudo a las condiciones de estrés en la vida temprana y el estrés crónico. Datos considerables sugieren que el estrés crónico y en la vida temprana desregula las respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas al alterar el equilibrio de las citoquinas hacia un medio inflamatorio (8,9). No se ha determinado el papel exacto de los circuitos cerebrales en estos mecanismos inmunes alterados. Los estudios que examinan las sinapsis en el núcleo paraventricular del hipotálamo demuestran que las experiencias estresantes alteran estas sinapsis para sufrir plasticidad después del estrés(10). Sería fascinante si la neuroplasticidad alterada estuviera relacionada con respuestas inmunitarias desreguladas.
También ha quedado claro que la microbiota intestinal tiene un papel fundamental en la modulación de las respuestas inmunitarias y el estrés altera la composición y el perfil metabólico de la microbiota intestinal(11). El circuito central que regula el eje microbiota-inmune-intestino-cerebro es complejo y queda por determinar si está involucrado en la regulación de la dinámica de los leucocitos.
Otra dirección futura importante es comprender el papel de los circuitos cerebrales en la promoción de la resiliencia. Los individuos resilientes tienen inmunofenotipos innatos y adaptativos diferentes a los de los individuos sensibles al estrés, pero sigue habiendo escasez de estudios que evalúen directamente el papel de los circuitos cerebrales involucrados en estas diferencias. Las elegantes técnicas utilizadas por Poller et al.(1) para determinar directamente cómo el cerebro regula la dinámica de los leucocitos se pueden aplicar a estudios que examinan los circuitos cerebrales que promueven la resiliencia.
Como se señaló anteriormente, los estudios que examinan las sinapsis en el núcleo paraventricular del hipotálamo demuestran que las experiencias estresantes dejan cambios duraderos en la capacidad de estas sinapsis para tener plasticidad en distintas ventanas temporales después del estrés(10). Este escenario plantea la idea provocativa de que los mecanismos de señalización cerebral responsables de los cambios en la sensibilidad a futuros factores estresantes podrían contribuir a respuestas inmunitarias desreguladas. Dado el emocionante trabajo reciente de que el cerebro también puede formar representaciones neuronales de información inflamatoria y recuperarla para reactivar un estado de inmunidad periférica(12), es tentador especular sobre las contribuciones potenciales y las implicaciones para la salud de los mecanismos de memoria del sistema nervioso central para la memoria inmunológica.
Referencia Bibliográficas
1. Poller, W. C. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-04890-z (2022).
2.Dhabhar, F. S., Malarkey, W. B., Neri, E. & McEwen, B. S. Psychoneuroendocrinology 37, 1345–1368 (2012).
3. MacQueen, G., Marshall, J., Perdue, M., Siegel, S. & Bienenstock, J. Science 243, 83–85 (1989).
4.Osterhout, J. A. et al. Nature 606, 937–944 (2022).
5.Zhang, X. et al. Nature 581, 204–208 (2020).
6.Borovikova, L. V. et al. Nature 405, 458–462 (2000).
7.Rosas-Ballina, M. et al. Science 334, 98–101 (2011).
8. Fogelman, N. & Canli, T. Front. Psychol. 10, 1668 (2019).
9.Dhabhar, F. S. Immunol. Res. 58, 193–210 (2014).
10.Bains, J. S., Cusulin, J. I. W. & Inoue, W. Nat. Rev. Neurosci. 16, 377–388 (2015).
11. Cryan, J. F. et al. Physiol. Rev. 99, 1877–2013 (2019).
12. Koren, T. et al. Cell 184, 5902–5915.e17 (2021).
Figura 1.Un estrés psicológico agudo activa distintas vías y da como resultado la movilización de neutrófilos hacia la circulación general y el movimiento de leucocitos desde los órganos periféricos hasta la médula ósea. ACTH, corticotropina; CORT, glucocorticoides; CRH, hormona liberadora de corticotropina.
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.
Fuemte: eju.tv