La neocorteza, que es la región externa de la corteza cerebral, es una estructura cerebral evolutivamente avanzada que dota a nuestra especie de habilidades cognitivas únicas y extraordinarias. Se ha expandido en tamaño y función en todo el clado de los mamíferos . Se piensa que las extraordinarias capacidades cognitivas de los humanos dependen del tamaño del cerebro (y, por tanto, del número de neuronas) y de la intrincada citoarquitectura de la neocorteza.
La expansión y el plegamiento de la neocorteza se han atribuido en parte a la existencia de células gliales radiales basales (bRG). Estos progenitores generan la mayoría de las neuronas corticales y su número aumenta en los mamíferos girencefálicos (que tienen pliegues neocorticales), como los primates y los hurones.
Los cerebros de los Neanderthales eran similares en tamaño a los de los humanos modernos, pero diferían en forma. Lo que no podemos decir a partir de los fósiles es cómo los cerebros de los Neanderthales podrían haber diferido en la función o la organización de las capas cerebrales, como la neocorteza. El fascinante trabajo científico del equipo de Huttner nos proporciona una respuesta sólida a esta interrogante.
El estudio fué dirigido por Wieland Huttner, PhD, líder de grupo y director emérito del Instituto Max Planck de Biología Celular Molecular y Genética en Alemania. El artículo de su equipo, se publicó en Science 9 de septiembre de 2022.Vol. 377, Número 6611.
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DOI: 10.1126/ciencia.abl642.
El equipo de Huttner comparó las secuencias genómicas de los humanos modernos con las de los Neanderthales y otros simios y descubrió una sustitución de aminoácidos única codificada en el gen TKTL1 de los humanos modernos. El aminoácido es una lisina en los simios y los humanos arcaicos, pero una arginina en los humanos modernos.
Transketolase-like 1 (TKTL1) es un gen de la familia de las transcetolasas que en la neocorteza fetal humana se expresa preferentemente en las dos clases de neuroprogenitores, los progenitores apicales en la zona ventricular y los progenitores basales en la zona subventricular. La última clase de neuroprogenitores comprende dos tipos principales, los progenitores intermedios basales (bIP) y la glía radial basal (bRG, también llamada glía radial externa). Los bRG exhiben procesos celulares que promueven su capacidad de autoamplificación y son el tipo de neuroprogenitor que se considera un impulsor del aumento en la producción de neuronas corticales, que es un sello distintivo de la evolución de la neocorteza humana.
Como reflejo de su polaridad celular, los bRG experimentan repetidas divisiones asimétricas que autorenuevan el bRG y generan una neurona cada uno. Por lo tanto, bRG genera más neuronas a lo largo del tiempo que el otro tipo de neuroprogenitores basales generadores de neuronas, los bIP, que carecen del proceso y cuyas divisiones neurogénicas se autoconsumen simétricamente. TKTL1 es una de las pocas proteínas con una sola sustitución de aminoácido que se encuentra esencialmente en todos los humanos actuales, pero está ausente en los humanos arcaicos extintos, los Neanderthales y los denisovanos y otros primates. Esta sustitución de aminoácido específica de humanos en TKTL1 es una lisina en simios y humanos arcaicos, pero una arginina en humanos modernos. Por lo tanto, investigaron (i) si TKTL1 tiene un papel en el desarrollo de la neocorteza y afecta el número de neuroprogenitores y (ii) si tanto la TKTL1 arcaica (aTKTL1) como la TKTL1 humana moderna (hTKTL1) ejercen efectos similares en los neuroprogenitores durante el desarrollo de la neocorteza.
En la neocorteza fetal humana, hTKTL1 fue esencial para mantener el número completo de bRG, ya que la desactivación de hTKTL1 mediada por CRISPR-Cas9 en el tejido neocortical humano fetal redujo este número. Para demostrar aún más la relevancia de este efecto, convirtieron hTKTL1 en la variante Neanderthal aTKTL1 en células madre embrionarias humanas y generaron estructuras de minicerebro llamadas organoides cerebrales. Los organoides que expresan aTKTL1 contenían menos bRG y neuronas, por lo que la sustitución de lisina por arginina específica para humanos en hTKTL1 es esencial para mantener el número total de bRG y neuronas en este modelo de cerebro humano. En la neocorteza fetal humana, la expresión de hTKTL1 en los neuroprogenitores aumentó durante el curso de la neurogénesis y fue particularmente alta en el lóbulo frontal en desarrollo en comparación con el lóbulo occipital en desarrollo.
En cuanto a su mecanismo de acción, hTKTL1 aumentó la abundancia de bRG a través de dos vías metabólicas, la vía de las pentosas fosfato (PPP) seguida de la síntesis de ácidos grasos. La inhibición de la PPP o de la síntesis de ácidos grasos, usando una variedad de inhibidores específicos, suprimió completamente el aumento inducido por hTKTL1 en la abundancia de bRG en la neocorteza embrionaria de ratón y redujo el número de bRG en el tejido neocortical fetal humano. Esta acción metabólica de hTKTL1, pero no de aTKTL1, en bRG resultó en un aumento en la concentración de acetil-coenzima A, el metabolito crítico para la síntesis de ácidos grasos. Nuestros datos sugieren que hTKTL1, pero no aTKTL1, promueve la síntesis de lípidos de membrana que contienen un cierto tipo de ácido graso que se requiere para el desarrollo de los procesos de bRG y, por lo tanto, para el aumento de la abundancia de bRG.
Sus resultados identifican el papel funcional de una única sustitución de aminoácido específica del ser humano moderno en el control de la abundancia de un tipo de neuroprogenitor durante el desarrollo de la neocorteza. Por lo tanto, estos datos implican una diferencia en la composición de neuroprogenitores corticales entre los Neanderthales y los humanos modernos.
En conjunto, los resultados respaldan la hipótesis de que hTKTL1 promueve la proliferación de bRG, una población celular caracterizada por largos procesos basales que requieren especialmente altas cantidades de ácidos grasos .
A la luz de este asombroso hallazgo de que la expresión de TKTL1 en la neocorteza humana fetal es particularmente alta en el lóbulo frontal en desarrollo, el estudio de Huttner y colaboradores, implica que debido a la actividad basada en un solo aminoácido de hTKTL1, la neurogénesis neocortical en humanos modernos fué y es mayor en humanos modernos que en Neanderthales, en particular en el lóbulo frontal.Este mecanismo podría representar un impulsor crucial de la evolución del cerebro entre humanos ancestrales y modernos.
Figura 1.
TKTL1 y neurogénesis cortical de homínidos.
La única sustitución de lisina por arginina en el TKTL1 humano moderno conduce a un mayor número de bRG que en los Neanderthales. Estos bRG, a su vez, generan más neuronas neocorticales en los humanos modernos. Debido a que la expresión de TKTL1 en la neocorteza humana fetal es particularmente alta en el lóbulo frontal en desarrollo, estos hallazgos implican que el lóbulo frontal de los humanos modernos contiene más neuronas que el de los Neanderthales.
TKTL1 es una de las pocas proteínas con una sola sustitución de aminoácido que se encuentra esencialmente en todos los humanos actuales, pero está ausente en los humanos arcaicos extintos, los Neanderthales y los denisovanos y otros primates. Esta sustitución de aminoácido específica de humanos en TKTL1 es una lisina en simios y humanos arcaicos, pero una arginina en humanos modernos.
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.
Fuente: eju.tv