Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.
El seguimiento del reservorio animal del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y sus variantes es importante para comprender la pandemia actual de COVID-19 y prevenir futuras pandemias. Las especulaciones sobre el origen de la variante omicron son abundantes, pero la evidencia experimental había sido escasa. En una nota anterior , resumí datos basados enteramente en análisis y comparación de secuencias de genomas virales de coronavirus, que proporcionaban evidencia que la variante Omicron se pudo haber originado en el ratón ( https://eju.tv/2022/01/evidencia-del-origen-en-el-raton-de-la-variante-omicron-del-sars-cov-2/).
Aquí, resumo datos de la información bioquímica y estructural sobre cómo omicron reconoce su receptor en el ratón y en el humano. El estudio publicado en Octubre 18 por Zhang y colaboradores (https://doi.org/10.1073/pnas.2206509119) demuestra que las mutaciones de omicron en la región de unión al receptor están adaptadas estructuralmente a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) de ratón, lo que permite comprender el origen de la variante de omicron y la evolución del SARS-CoV-2.
La aparición repentina y la rápida propagación de la variante omicron del SARS-CoV-2 han planteado dudas sobre su reservorio animal. Zhang y colegas, investigaron el reconocimiento del receptor del dominio de unión al receptor (RBD) de omicron, centrándose en cuatro de sus mutaciones (Q493R, Q498R, N501Y e Y505H) que rodean dos puntos críticos mutacionales. Estas mutaciones tienen efectos variables en la afinidad de RBD por la enzima convertidora de angiotensina humana 2 (ACE2, el receptor celular de SARSCoV-2)), pero todas mejoran la afinidad de RBD por ACE2 de ratón. Determinaron además la estructura cristalina de omicron RBD unida con ACE2 de ratón. La estructura mostró que las cuatro mutaciones son adaptaciones virales a ACE2 de ratón: tres de ellas (Q493R, Q498R e Y505H) están adaptadas únicamente a ACE2 de ratón, mientras que la otra (N501Y) está adaptada tanto a ACE2 humana como a ACE2 de ratón. Estos datos revelan que omicron RBD estaba bien adaptado a ACE2 de ratón antes de que omicron comenzara a infectar a los humanos, lo que proporciona información sobre el origen evolutivo de la variante omicron.
Las interacciones entre el dominio de unión al receptor (RBD) de las proteínas espiga de coronavirus y su receptor huésped se encuentran entre los mejores sistemas para comprender la evolución de coronavirus. Tanto el SARS-CoV-2 como el estrechamente relacionado SARS-CoV-1 reconocen la enzima convertidora de angiotensina humana 2 (ACE2) como su receptor . Investigaciones anteriores sobre el reconocimiento del receptor del SARS-CoV-1 han proporcionado información sobre el origen animal del SARS-CoV-1 .
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El RBD de la cepa SARS-CoV-2 original (es decir, el prototipo de RBD) difiere del RBD de un coronavirus de murciélago en solo unos pocos residuos, lo que respalda el origen del prototipo de RBD en murciélagos. El omicron RBD (cepa BA.2) difiere del prototipo de RBD en 16 residuos, siete de los cuales están ubicados en el motivo de unión al receptor (RBM) que contacta directamente con ACE2.
Para recuperar las huellas evolutivas dejadas por estas mutaciones RBM, Zhang y colegas, comparó las adaptaciones estructurales del omicron RBD a ACE2 de humanos y ratones, dos posibles fuentes de omicron .
Se han identificado tres puntos críticos de unión al virus en las interfaces entre el SARS-CoV-2 RBD y la ACE2 humana (hACE2) y entre el SARS-CoV-1 RBD y la hACE2 . Estos puntos de acceso se centran en Lys31 en hACE2 (es decir, punto de acceso-31), Lys353 en hACE2 (es decir, punto de acceso-353) y una cresta de unión al receptor en el RBD viral (es decir, punto de acceso-cresta) . Estos puntos críticos de unión a virus también son puntos críticos mutacionales para el SARS-CoV-1: todas las mutaciones de RBM ocurrieron alrededor de los puntos críticos y afectaron la estabilidad estructural de los puntos críticos . El establecimiento del concepto de «puntos críticos» fue fundamental para determinar los mecanismos moleculares por los cuales el SARS-CoV-1 se transmitió de las civetas de palma a los humanos .
Las mutaciones RBM en la variante omicron SARS-CoV-2 también se encuentran alrededor de los puntos críticos (Fig. 1). Curiosamente, solo unas pocas de estas mutaciones omicron aumentan la afinidad de RBD por hACE2, mientras que otras mutaciones la reducen . Los detalles estructurales de la interfase entre el omicron RBM (cepa BA.1) y hACE2 dilucidaron el papel de cada una de estas mutaciones en la unión de hACE2 . Las mutaciones de omicron que reducen la afinidad de RBD por hACE2 son estructuralmente incompatibles con hACE2, lo que genera dudas sobre qué otras especies pueden haber mediado en la evolución de omicron.
Zhang y colaboradores, proporcionan pruebas bioquímicas y estructurales que demuestran que las mutaciones de omicron se adaptan mejor a ACE2 de ratón (mACE2) que a hACE2, lo que sugiere que los ratones mediaron en la aparición de la variante de omicron.
El trabajo de Zhang y colegas tiene implicaciones para la evolución de la variante omicron. Debido a que Asn31 e His353 en ACE2 son los principales objetivos de las adaptaciones de omicron, los investigadores analizaron todas las secuencias de ACE2 actualmente disponibles y descubrieron que los ratones son las únicas especies que contienen Asn31 e His353 en su ACE2 , lo que indica que omicron evolucionó en ratones. Estos hallazgos estructurales están respaldados por numerosos estudios que descubrieron las mismas mutaciones específicas de ratón Q493R (o una Q493K similar) y Q498R . Vale la pena señalar que, aunque el SARS-CoV-2 prototipo no infecta a los ratones de manera eficiente, algunas de las variantes anteriores del SARS-CoV-2 de humanos y otras especies animales desarrollaron la mutación N501Y que puede facilitar el uso del SARS-CoV-2 de mACE2 como su receptor . De hecho, como ha demostrado el estudio actual, la mutación N501Y está adaptada estructuralmente a ACE2 de más de una especie huésped. Por lo tanto, una variante del SARS-CoV-2 que contiene la mutación N501Y podría haberse transmitido de humanos u otra especie animal a ratones. Posteriormente, a medida que la variante SARS-CoV-2 se propagó en ratones, evolucionaron mutaciones RBM específicas de ratón (p. ej., Q493R, Q498R y Y505N), lo que contribuyó a la aparición de la variante omicron. Además de infectar a los humanos, la variante omicron puede transmitirse a otras especies huésped cuya ACE2 contiene residuos de VBM que son compatibles con la unión del omicron RBD. Por ejemplo, las moléculas ACE2 de algunas especies de ratas contienen Asn31 o His353 .
Una mayor vigilancia epidemiológica del SARS-CoV-2 en ratones y otros roedores puede ayudar a aclarar aún más la evolución y transmisión de la variante omicron.
