Ronald Palacios Castrillo,M.D.,PhD.
La resistencia a los medicamentos en el cáncer a menudo está relacionada con cambios en el estado o el linaje de las células tumorales, pero los mecanismos moleculares que impulsan esta plasticidad siguen sin estar claros.
La plasticidad celular es la capacidad de las células para alterar su identidad y adquirir nuevas propiedades biológicas. En el contexto del cáncer, la plasticidad puede explicar cómo ciertos tumores evolucionan y se vuelven resistentes a la terápia.
Chan y colaboradores (SCIENCE (18 Aug 2022, DOI: 10.1126/science.abn0478) investigaron los mecanismos moleculares subyacentes a la plasticidad del linaje en el cáncer de próstata en etapa tardía.
Usando cultivos de organoides humanos y modelos de ratones modificados genéticamente, investigaron las causas de la plasticidad del linaje en el cáncer de próstata y su relación con la resistencia a los antiandrógenos. Descubrieron que la plasticidad se inicia en una población epitelial definida por un fenotipo mixto luminal-basal y que depende del aumento de la actividad de la Janus quinasa (JAK) y del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR).
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Los cultivos de organoides de pacientes con enfermedad resistente a la castración que albergan células de linaje mixto reproducen la dependencia observada en ratones mediante la regulación positiva de la expresión génica luminal tras el tratamiento con inhibidores de JAK y FGFR. El análisis de una sola célula confirma la presencia de células de linaje mixto con aumento de JAK/STAT (transductor de señal y activador de la transcripción) y señalización de FGFR en un subconjunto de pacientes con enfermedad metastásica.
Así pues, usando una serie de sistemas modelo, incluidos cultivos de organoides humanos, se descubrió que la activación del transductor de señal de la quinasa Janus y el activador de la transcripción (JAK/STAT) y la señalización del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) impulsan la plasticidad del tumor de próstata.
La focalización farmacológica de las vías JAK/STAT y FGFR promovió la reprogramación del linaje en muestras de biópsia de pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración. Estos hallazgos brindan información que puede ayudar a frenar la progresión del cáncer de próstata y volver a sensibilizar a los tumores resistentes a terapias efectivas.