En previas notas hemos revisado y discutido el papel importante, cada vez más evidente y frecuente, de virus y bacterias en desencadenar una enfermedad autoinmune en personas géneticamente susceptibles. Algunos ejemplos, resalté el importante papel del virus de Epstein-Barr (EBV) en desencadenar la Esclerosis Múltiple (https://eju.tv/2022/02/el-virus-epstein-barr-desencadena-la-esclerosis-multiple/ ), los enterovirus en el inicio de la diabetes mellitus tipo 1 (https://eju.tv/2022/09/el-inicio-de-la-diabetes-mellitus-tipo-1-esta-fuertemente-relacionado-con-el-tipo-de-infeccion-por-enterovirus-y-el-momento/), el del grupo de bacterias subdoligranulum que inducen / desencadenan la Artritis Reumatoidea (https://eju.tv/2022/10/la-cepa-bacteriana-subdoligranulum-en-el-intestino-puede-desencadenar-la-artritis-reumatoidea/), los ampliamente ya documentados: la infección por Estreptococo Beta Hemolítico y la Fiebre Reumática, el estímulo desencadenante de la infección intestinal por la bacteria Campylobacter Jejuni en el síndrome de Guillain-Barré, la infección crónica con el parásito trypanosoma cruzi causante de la enfermedad de Chagas, que desencadena una miocardiopatía crónica autoinmune y una esófago-colonopatía por afección autoinmune de las neuronas del sistema nervioso autónomo en las paredes esofágicas y colónicas.
En este artículo resumo y comento el interesante trabajo de Wiecht y colegas (DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02039-6) que describen el papel desencadenante de la infección por la bacteria T. Wipplei en el desarrollo de una glomerulopatía membranosa autoinmune.
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La glomerulopatía membranosa puede ser causada por mecanismos autoinmunes sistémicos como en el Lupus Sistémico Éritematoso o limitados al riñón como la glomerulopatía membranosa autoinmune, por medicamentos (sales de oro, etc.), amiloidosis, entre otros.
En el caso de la glomerulopatía membranosa autoinmune se sabe que un autoanticuerpo contra el receptor de la fosfolipasa A2 (PLA2R1) es el mediador del daño. Sin embargo, aunque se sospechaba que infecciones bacterianas podrían ser desencadenantes de la producción de los autoanticuerpos contra PLA2R1, es hasta el trabajo de Wiecht y colegas que se establece una relación directa entre una infección bacteriana por T. Wipplei , la producción de autoanticuerpos contra PLA2R1 y el desarrollo de glomerulopatía membranosa autoinmune.
A continuación resumo el reporte:
Un hombre de 45 años se presentó en el hospital de los investigadores, con un historial de 5 meses de orina espumosa y piernas hinchadas. Anteriormente, el paciente tenía epilepsia y carcinoma de tiroides. Le estaban recetando los siguientes medicamentos: carbamazepina, levotiroxina, ezetimiba combinada con simvastatina, calcitriol, ramipril, furosemida y mesoglicano. A la exploración presentaba edema moderado de ambos miembros inferiores sin otros hallazgos atípicos; su presión arterial era de 140/85 mm Hg y la frecuencia cardíaca de 76 latidos por minuto.
Las investigaciones de laboratorio mostraron un nivel elevado de autoanticuerpos contra el receptor de la fosfolipasa A2 (PLA2R1) en suero (>1:1000) y una proteinuria de 15,2 g/día, lo que confirma el síndrome nefrótico. La biópsia renal mostró nefropatía membranosa( ver figura). El paciente recibió micofenolato de mofetilo durante 8 meses seguido de dos dosis de 1 g de rituximab. Sin embargo, la proteinuria continuó y el nivel de anticuerpos PLA2R1 permaneció alto.
20 meses después, el paciente presentó dispepsia, astenia, dolor articular, pérdida de peso y diarrea. Tenía anemia ferropénica; todavía tenía proteinuria y un nivel alto de autoanticuerpos PLA2R1. Las endoscopias repetidas no fueron concluyentes hasta que 7 meses después, una biopsia duodenal indicó enfermedad de Whipple. La tinción inmunohistoquímica para PLA2R1 humana (hPLA2R1) fué positiva en bacterias positivas para ácido peryódico de Schiff en muestras de biopsias de los ganglios linfáticos y el intestino (figura) y en los depósitos inmunológicos de los glomérulos (figura). Después de 2 meses de tratamiento con doxiciclina e hidroxicloroquina (tratamiento para la Enfermedad de Whipple), el dolor articular y la malabsorción intestinal del paciente se resolvieron; el nivel de anticuerpos anti-PLA2R1 y la proteinuria disminuyeron.
Retrospectivamente, los investigadores revisaron un ganglio linfático cervical extirpado en el momento de la cirugía por carcinoma de tiroides, 7 meses antes de su presentación inicial con síndrome nefrótico y nefropatía membranosa; encontraron T. whipplei y positivo para hPLA2R1 en la misma preparación.
Para explorar la posibilidad de que T. whipplei esté involucrada en la patogenia de algunos casos de nefropatía membranosa, examinaron una biopsia duodenal y tres muestras de válvula aórtica de otros pacientes infectados con la bacteria. Confirmaron la positividad de hPLA2R1 y de T. whipplei en todas las muestras. La hibridización in situ para RNA no mostró expresión de mRNA de PLA2R1 en los macrófagos cargados de T. whipplei en los ganglios linfáticos abdominales del paciente, lo que indica que ni los macrófagos ni las bacterias expresaron el mRNA de PLA2R1, sinó que la proteína PLA2R1 del paciente se pegó a la superficie de la bacteria!.
Considerados en su conjunto, los hallazgos de Wiecht y colegas sugieren que la presencia de hPLA2R1 en la superficie de la bacteria T. whipplei puede haber sido crítica en la pérdida de la tolerancia inmunitaria hacia PLA2R1 y el posterior desarrollo de autoanticuerpos anti-PLA2R1 y consecuentemente la nefropatía membranosa. Los autores proponen un nuevo mecanismo patogénico de autoinmunidad, en el que el hPLA2R1 circulante es esencialmente secuestrado por T whipplei, que luego sufre fagocitosis por macrófagos; esto conduce a la presentación de hPLA2R1 como autoantígeno y al posterior desarrollo de una respuesta autoinmune. Tal mecanismo bien puede tener relevancia terapéutica, ya que un ensayo de cambio de terapia inmunosupresora a antibiótica contra la bacteria puede, como encontramos en este caso, dar como resultado una mejoría clínica .
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.