Los puntos de control inmunitarios son receptores inhibidores expresados en la superficie de las células T que evitan respuestas excesivas de las células T.
Las células tumorales han evolucionado para usurpar esos mecanismos inhibitorios para prevenir la destrucción de tumores mediada por células T.
Inicialmente, el sistema inmunitario reconoce y elimina las células cancerosas transformadas antes de que se conviertan en tumores. Sin embargo, durante el proceso de carcinogénesis, las células tumorales expresan progresivamente múltiples ligandos de receptores inhibidores que impedirán el reconocimiento de ellas por las células T.
En consecuencia, el bloqueo terapéutico de estos puntos de control o sus ligandos con inhibidores del control inmunológico (ICI) ayuda a recuperar la inmunidad antitumoral. Desde 2013, las ICI se han considerado cada vez más como dianas para las Inmunoterápia contra el cáncer debido a la eficacia de los fármacos que bloquean los receptores inhibidores CTLA-4, PD-1 y PD-L1.
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La interacción PD-1-PD-L1 inhibe directamente las células T antitumorales, promueve el agotamiento de las células TE periféricas y apoya la conversión de las células T efectoras (TE ) en células TREG supresoras.
Sobre la base de la supervivencia general prolongada en los ensayos clínicos, los Abs que inhiben PD-1 y PD-L1 han sido aprobados para múltiples indicaciones clínicas, incluida melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma urotelial, carcinoma de células renales, linfoma de Hodgkin y otros tumores sólidos en adultos y niños.
Uno de cada dos pacientes con cáncer tratados con ICI dirigidos a PD-1 desarrollará un efecto secundario que se ajusta dentro de un espectro denominado irAE (inmune related adverse effect) . Esta amplia gama de AA inflamatorios afecta a diferentes sistemas de órganos, incluidos la piel, eltracto gastrointestinal, el hígado, los órganos endocrinos, los pulmones y las articulaciones. Los irAE pueden desarrollarse en cualquier momento durante el tratamiento, incluso meses después de suspender el tratamiento con el bloqueo del punto de control. La ausencia de factores predictivo hace que la estratificación del riesgo previa al tratamiento sea extremadamente desafiante a nivel de paciente individual, ya que existe poca información para informar el tipo y la gravedad de la toxicidad que él o ella puede experimentar con el tratamiento. Además, dado que el inicio de los irAE suele ser repentino e incluso pueden ocurrir toxicidades fatales, es esencial que los médicos reconozcan y manejen los eventos temprano.
La frecuencia de irAE se puede desglosar según el tipo de ICI recibido. Un metanálisis reciente de las frecuencias de irAE en múltiples ensayos reveló que los irAE ocurrieron en el 74 % de los pacientes con cáncer tratados con anti-PD-1 o PD-L1 Abs; 89% de los pacientes tratados con anti-CTLA-4; 90% de los pacientes que reciben combinaciones de ICI; y el 89 % de los pacientes que recibieron ICI con quimioterapia. Se informaron irAE de grado 3 (graves) o grado 4 (potencialmente mortales) en el 14 % de los pacientes tratados con inhibidores de PD-1 o PD-L1; 34% de los pacientes tratados con Abs anti-CTLA-4; 55% de los pacientes tratados con combinaciones ICI; y el 46% de los pacientes tratados con ICI + agentes de quimioterápia. Las tasas de irAE que llevaron a la suspensión del tratamiento fueron del 6 % después de usar los inhibidores de PD-1 o PDL1; 21% para anticuerpos anti-CTLA-4; 38% para combinaciones ICI; y 13% para combinaciones con quimioterápia.
PD-1 es un receptor inhibitorio expresado en las células T y explotado por las células tumorales para evadir la detección inmune. Al sobre-expresar PD-L1, un ligando de PD-1, las células tumorales interactúan con PD-1 en las células T, bloqueando su activación y función. Esta vía ha sido frustrada de manera efectiva por anticuerpos monoclonales (Abs) dirigidos a PD-1 o PD-L1, con gran éxito en desencadenar una respuesta antitumoral. A pesar de este poderoso avance, aún existen numerosos desafíos para el punto de control inmunológico y el uso de inhibidores (ICI) que deben cumplirse para avanzar mejor en la próxima generación de terápias. Estos desafíos incluyen el aumento de la capacidad de respuesta al bloqueo de PD-1 y CTLA-4, el descubrimiento de objetivos adicionales para optimizar el bloqueo de la vía y, lo que es más importante, la predicción y el manejo eficaz de los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE). Los pacientes que tienen antecedentes de enfermedad autoinmune tienen un mayor riesgo de desarrollar irAE, pero aparte de esto, no se han identificado factores predictivos para guiar a los pacientes con respecto a su riesgo individual de toxicidad con el tratamiento con ICI, una necesidad importante no satisfecha en la decisión clínica.Una de las formas de lograr estos objetivos es comprender mejor la caracterización de las respuestas de células T durante el tratamiento con ICI.
Las ICI están asociadas con el desarrollo de irAE que afectan varios tejidos y sistemas de órganos en todo el cuerpo. Se cree que estas respuestas inflamatorias agudas y crónicas surgen debido a la pérdida del papel fisiológico de tolerancia a los tejidos y órganos propios desempeñado por los puntos de control inmunitarios que conducen a la activación y pérdida descontroladas de tolerancia a los tejidos/órganos propios por los linfocitos T.
Los irAE están asociados con una morbilidad significativa y, en algunos casos, con una discapacidad de por vida. Algunos pacientes requerirán un tratamiento inmunosupresor a largo plazo, y otros tendrán que retirarse de la terápia contra el cáncer que les salvará la vida.
Además, una característica particularmente desconcertante de los irAE es que a menudo son específicos de un órgano, con diferentes sistemas de órganos involucrados en diferentes pacientes mediada por respuestas de células T que impulsan la inflamación específica de tejidos y órganos y ayudan a las células B en la producción de autoanticuerpos. Sin embargo, si estas respuestas de células T son similares en todos los irAE, o si las respuestas distintivas están asociadas con patrones de afectación de órganos, sigue siendo una pregunta sin respuesta. De manera similar, una pregunta relacionada es si alguna de las características del sistema inmunitario previo al tratamiento podría permitir predecir el desarrollo de un irAE.
Para comprender mejor la biología de las respuestas de las células T que se desarrollan durante el curso del tratamiento con ICI y durante la aparición de irAE, K, Bukhara y colaboradores (.Cell Reports Medicine 3, December 20, 2022 . https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100868) aplicaron una metodología de secuenciación de RNA de una sola célula (scRNA-seq) a las células T de sangre periférica antes y durante el desarrollo de irAE.
Combinaron estos análisis con un enfoque de indexación celular de transcriptomas y secuenciación de epítopos (CITE-seq) para estratificar las células T CD4+ y CD8+ por fenotipos nativos y efectores para aumentar la especificidad y la sensibilidad de los análisis posteriores. Usando este enfoque, definieron los cambios moleculares y celulares asociados con la transición de células T de autotolerantes a células T efectoras sensibilizadas.
Los autores identificaron que al inicio del estudio, los pacientes con artritis tenían significativamente menos células con características de las células MTC CD8+, los pacientes con neumonitis tenían más células CD4+ TH2 y los pacientes con tiroiditis tenían más células CD4+ TH17 en comparación con los pacientes que no desarrollaron irAEs.
Estos datos respaldan la hipótesis de que diferentes poblaciones de células T están asociadas con diferentes irAE y que la cuantificación y caracterización pretratamiento de estas poblaciones de células T podría servir como un biomarcador predictivo específico de toxicidad.
Se necesita la cuantificación de esta población de células por medio de estudios más amplios que utilicen citometría de flujo y RT-PCR para validar y traducir aún más los hallazgos exploratorios a la clínica.
En un estudio anterior, se realizó un perfil de expresión génica en muestras de sangre total de pacientes con melanoma para descubrir diferencias en la expresión génica al inicio entre pacientes que desarrollaron toxicidad gastrointestinal después del tratamiento con anti-CTLA-4 Ab.
Un estudio más reciente documentó las características de las células T asociadas con irAE en pacientes con melanoma utilizando una variedad de tecnologías de células individuales. En ese estudio se encontró que los niveles previos al tratamiento de células T de memoria CD4+ activadas y la diversidad de TCR se asociaron con el desarrollo de irAE independientemente de la participación del sistema orgánico.Este estudio complementa los datos del reporte de Bukhara, et.al. y respalda aún más el concepto de que la caracterización de células T previa al tratamiento debería predecir el inicio de irAE. Esto podría depender del tipo de cáncer, donde las células T CD4+ de memoria son predictivas en pacientes conmelanoma, mientras que las células T efectoras CD8+ están asociadas con una población de cáncer de pulmón.
Un trabajo reciente aplicó scRNA-seq para estudiar muestras de sangre periférica de pacientes con melanoma tratado con ICI y descubrió que la abundancia de células T CD4+ de memoria activadas antes del tratamiento estaba asociada con irAE severos. Otro estudio más reciente analizó la sangre periférica de pacientes con artritis irAE y descubrió una correlación entre la artritis y una población de células T CD8+ CX3CR1hi. Además, y al igual que en el estudio de Bukhara y colegas, un subconjunto de pacientes con irAE tenía firmas genéticas TH1 y TH17 mejoradas. Estos estudios, así como el trabajo de Bukhara y colegas, respaldan el concepto de que las células T circulantes están asociadas con la toxicidad inducida por ICI, con implicaciones potenciales para mejorar el diagnóstico y la gestión clínica.
Para resumir, Bukhara y colegas descubrieron correlaciones entre la presencia de subconjuntos específicos de células T al inicio del estudio y el desarrollo de artritis, neumonitis y tiroiditis autoinmunes.Estos hallazgos sugieren que la cuantificación de estas poblaciones de células T antes del tratamiento tiene el potencial de predecir quién desarrollará irAE y posicionar al equipo clínico para iniciar una terápia inmunomoduladora más temprana. La capacidad de predecir los irAE es de vital importancia para mejorar la eficacia y utilización de las Inmunoterápias contra el cáncer.
A través de los esfuerzos continuos, se traducirán estos hallazgos a la clínica mediante el desarrollo de una herramienta personalizada basada en citometría de flujo y RT-PCR para demostrar la premisa de que la cuantificación de esta población de células podría predecir con precisión los irAE, lo que en conjunto permitiría que muchos más pacientes puedan recibir Inmunoterápia con seguridad.
Ronald Palacios Castrillo, M.D. PhD.