¿Los médicos están pasando por alto nuevas enfermedades?
El síndrome VEXAS, una enfermedad inflamatoria recién descubierta que tiene características reumatológicas y hematológicas causadas por mutaciones en el gene UBA1, puede ser tan común como la enfermedad de Behcet o el síndrome mielodisplásico (MDS).
En un análisis de datos genéticos de más de 163,000 personas en un gran sistema de salud, se encontró que 12 tenían mutaciones UBA1 y todos tenían síntomas clínicos compatibles con el síndrome VEXAS, señaló David Beck, MD, PhD, del Centro de Genética Humana y Genómica en la Facultad de Medicina Grossman de la NYU en la ciudad de Nueva York y colegas en su trabajo publicado en NEJM.
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Su prevalencia de alrededor de 1/13.600 está a la par con la enfermedad de Behcet (alrededor de 1/10.000) y MDS (alrededor de 1/14.000).
La gran mayoría de los pacientes con síndrome VEXAS todavía no están siendo diagnosticados. El síndrome de VEXAS es una enfermedad grave, que es mucho más común de lo que pensábamos anteriormente, tiene una amplia gama de síntomas y los médicos la pasan por alto porque no conocen esta enfermedad.
Los médicos deberían pensar en realizar pruebas para el síndrome de VEXAS en personas mayores de 50 años con una combinación de síntomas reumatológicos, hematológicos, dermatológicos y pulmonares sin explicación.
Para comprender mejor qué tan prevalente podría ser el síndrome, Beck y sus colegas realizaron un estudio observacional retrospectivo utilizando datos de 163096 hombres y mujeres, en su mayoría blancos, en Pensilvania que se sometieron a exámenes genéticos como parte de la Iniciativa de Salud Comunitaria Geisinger MyCode, que ha estado recolectando Datos por más de 25 años.
Para aquellos con mutaciones UBA1, los investigadores revisaron todos los datos de registros médicos disponibles, con una mediana de 12 años de datos. Se consideró que tenían el síndrome VEXAS si tenían características clínicas en dos sistemas de órganos diferentes que se sabe que están asociados con VEXAS, junto con anomalías de laboratorio como anemia y trombocitopenia.
Al centrarse solo en personas mayores de 50 años, la prevalencia aumentó a 1/7931 en general, o 1/4269 para hombres mayores de 50 años y 1/26238 para mujeres mayores de 50 años.
Beck y sus colegas señalaron que, según esas cifras, el síndrome de VEXAS puede ser más común que otras afecciones similares, incluida la mayoría de las vasculitis, como la granulomatosis con poliangeítis(sindrome de Wegener) (alrededor de 1/18 000) y la poliarteritis nodosa (alrededor de 1/33 000).
No obstante, UBA1 todavía no se ofrece de forma rutinaria en el estudio estándar para neoplásias mieloides o paneles de diagnóstico de desregulación inmunitaria. Los médicos deben estar atentos a los pacientes, principalmente hombres, pero también mujeres, con inflamación inexplicable con alguna combinación de manifestaciones clínicas hematológicas, reumatológicas, pulmonares y dermatológicas, que no tienen un diagnóstico clínico o no responden a terápias de primera línea. Estos pacientes con frecuencia también estarán anémicos, tendrán recuentos bajos de plaquetas, marcadores elevados de inflamación en la sangre y serán dependientes de los corticosteroides.
¿Qué significa VEXAS?
VEXAS es un acrónimo definido de la siguiente manera:
V – A menudo se observan vacuolas en células identificadas en biópsias de médula ósea de pacientes con síndrome VEXAS.
E – Enzima activadora de la ubiquitina E1, codificada por el gene UBA1 que se encuentra mutado en los pacientes.
X- el gene UBA1 se encuentra en el cromosoma X.
A – los pacientes tienen autoinflamación.
S – las mutaciones son somáticas, es decir, se adquieren en algún momento de la vida y no se heredan.
El síndromeVEXAS se informó por primera vez en 2020 en 25 hombres con enfermedad inflamatoria de inicio en la edad adulta y displasia mieloide. Todos los casos de VEXAS se deben a mutaciones en el gene UBA1, que codifica la enzima maestra de la ubiquitilación celular. Estas mutaciones eran nuevas (es decir, no estaban presentes en las bases de datos públicas, incluida la base de datos de agregación del genoma). El nombreVEXAS es un acrónimo basado en las características clave del síndrome (vacuolas, enzima E1, ligado al cromosoma X, autoinflamatorio, somático). Se observan vacuolas en células progenitoras mieloides y eritroides de aspirados de médula ósea. La enzima E1 se refiere a la enzima activadora de ubiquitina codificada por UBA1, que es un gene ubicado en el cromosoma X. Las mutaciones en UBA1 son de linaje restringido a las células mieloides y dan como resultado una enfermedad autoinflamatoria. Finalmente, esta enfermedad se presenta tarde en la vida, generalmente hombres >50 años, como resultado de mutaciones somáticas en la sangre.
Descripción clínica del síndrome VEXAS
VEXAS es una enfermedad grave y progresiva con características clínicas que unen las condiciones reumatológicas y hematológicas. La inflamación sistémica que involucra la piel, los pulmones, los vasos sanguíneos y el cartílago a menudo conduce a la asignación de varios diagnósticos clínicos, incluido el síndrome de Sweet, la policondritis recidivante, la poliarteritis nodosa y la arteritis de células gigantes. Además, los pacientes con VEXAS sufren un espectro de problemas hematológicos, que incluyen anemia macrocítica, trombocitopenia, enfermedad tromboembólica e insuficiencia progresiva de la médula ósea, que pueden evolucionar a malignidad hematológica (Figura 1 y 2). En muchas enfermedades reumatológicas se ha informado un mayor riesgo de neoplasias malignas hematológicas, más notablemente el síndrome mielodisplásico (MDS), y, por el contrario, el MDS se ha asociado con una variedad de síndromes autoinmunes.
Figura 1.
Tomografía por emission de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa en un paciente con síndrome VEXAS que demuestra actividad hipermetabólica en la médula ósea (amarillo). Las mutaciones somáticas en UBA1 en las células hematopoiéticas conducen a una inflamación de origen mieloide que a menudo es refractaria al tratamiento en pacientes con síndrome VEXAS
El síndrome VEXAS puede explicar algunas de estas asociaciones clínicas históricas. Se debe considerar un diagnóstico de VEXAS en pacientes con enfermedad inflamatoria refractaria al tratamiento con anomalías hematológicas progresivas asociadas. Entre los pacientes con un diagnóstico clínico de policondritis recidivante, el sexo masculino más un volumen corpuscular medio >100fL o un recuento de plaquetas <200 ✕ 109/L predijeron el síndrome VEXAS con una precisión casi perfecta.
Bourbon et al, Gurnari et al, Lytle et al, y Poulter et al, se suman a la comprensión clínica en evolución del síndrome VEXAS. En conjunto, detallan 24 casos adicionales de VEXAS. La identificación de un número sustancial de pacientes tan rápidamente después del primer informe del síndrome sugiere una prevalencia subestimada de esta enfermedad. Al igual que en la publicación inicial, solo se identificaron casos en hombres con inicio de la enfermedad en la quinta década de la vida o más tarde. Inflamación sistémica que se manifiesta como vasculitis, condritis y dermatosis neutrofílica, entre otros síntomas y signos. Las similitudes clínicas con la descripción inicial de pacientes con VEXAS pueden reflejar la naturaleza estereotipada del síndrome o el sesgo de selección debido a la selección preferencial de pacientes con enfermedad autoinflamatoria y displasia mieloide.
Figura 2.
Ilustración de un cuerpo masculino, destacando las ubicaciones de los muchos síntomas posibles de VEXAS.
Diagnóstico genético del síndrome VEXAS
UBA1 es un gene ligado al cromosoma X que escapa a la inactivación del cromosoma X. Hasta la fecha, VEXAS se ha informado exclusivamente en hombres y es probable que las mujeres estén protegidas por el alelo no mutado. En la descripción original, los 25 hombres con VEXAS tenían mutaciones sin sentido en el codón 41 de UBA1. Estas mutaciones se observaron en células progenitoras hematopoiéticas en la médula ósea y el linaje se restringió a las células mieloides en circulación. Bourbon et al, y Poulter et al, describen mutaciones adicionales en UBA1 que no involucran el codón 41. Dos pacientes tenían una nueva variante en el motivo de empalme en la unión del intrón 2 y el exón 3 (C.118-1G>C), lo que resultó en una proteína UBA1 que carece de metionina 41. Los autores especulan que esta mutación probablemente conduce a la formación de una isoforma citoplásmica catalíticamente inactiva de UBA1, como se describió anteriormente. Una nueva variante adicional (C.167C>T; p.Ser56Phe)13 también se informó en un solo paciente, estaba restringido a las células mieloides, lo que provocaba un deterioro dependiente de la temperatura de la isoforma resultante.
Vacuolas como rasgo característico del síndrome VEXAS
Las vacuolas son orgánulos intracelulares normales y funcionales en plantas, hongos y bacterias, pero las vacuolas citoplasmáticas en células de mamíferos pueden indicar patología. Las vacuolas en células afectadas pueden ser transitorias o irreversibles, y esto último implica un defecto intrínseco permanente. Las vacuolas son raras en las células precursoras mieloides y eritroides de la médula. Gurnari et al, estudiaron 110772 muestras de MO pero encontraron solo 24 con vacuolas citoplásmicas. Cuando se identifican vacuolas citoplásmicas en estos linajes en el examen morfológico de la médula para citopenia, el diagnóstico diferencial incluye intoxicación por alcohol, deficiencia de cobre/toxicidad por zinc, y neoplasias mieloides. Ahora es necesario incluir la secuenciación de las variantes UBA1 en la evaluación de un paciente adulto con vacuolas citoplasmáticas en la médula. Las vacuolas en precursores mieloides y eritroides han estado presentes en todos los pacientes con VEXAS hasta el momento . Las vacuolas citoplasmáticas se localizan predominantemente en promielocitos, mielocitos, precursores eritroides y blastos en la médula de pacientes con VEXAS. Las características que pueden ayudar a diferenciar VEXAS de otras etiologías de vacuolización citoplasmática de células precursoras mieloides y eritroides incluyen la presencia de manifestaciones autoinflamatorias, anemia macrocítica como citopenia predominante seguida de trombocitopenia , citopatología con numerosas vacuolas gruesas en los linajes mieloide y eritroide, y niveles normales de cobre. Exactamente lo que contienen las vacuolas no está claro y necesita más investigación.
Síndrome de VEXAS y neoplásias hematológicas
La asociación entre la autoinflamación y las neoplásias malignas mieloides está bien descrita en la literatura, pero VEXAS establece un vínculo genético para la coexistencia de estos trastornos heterogéneos. El MDS ha sido diagnosticado con alta frecuencia en pacientes con VEXAS, incluido el 25 % (6/25; Beck et al), el 30 % (3/10; Poulter et al) y el 55 % (6/11; Bourbon et al) . El riesgo de desarrollar MDS con la mutación UBA1 adquirida parece ser mucho mayor que el observado con una enfermedad hematopoiética clonal bien establecida, como la hemoglobinuria paroxística nocturna (2 % a 6 % a los 10 años).UBA1 es un regulador clave de la degradación de proteínas celulares, una vía que no está dentro de la lista actual de genes asociados con MDS. No se sabe si la mutación UBA1 representa un nuevo clone conductor para la neoplásia mieloide o si la aparición de MDS en VEXAS es impulsada por otros clones seleccionados en un microambiente inflamatorio crónico. Dos informes identificaron clones grandes de DNMT3A en un paciente con MDS (43 % de frecuencia alélica variante [VAF]1 y 24 % de VAF,11 respectivamente); clones más pequeños en MLL-PTD (3,45 %), CSF1R (3,12 %) y SF3B1 (1 %) estaban presentes en otros pacientes con MDS, pero su importancia clínica no está clara. El panorama molecular en VEXAS/MDS no es típico de MDS clásico, en el que las mutaciones genéticas de neoplasia mieloide son comunes, hay clones grandes y, a menudo, múltiples genes están involucrados. Estudios adicionales del panorama genético clonal en pacientes con VEXAS proporcionarán información sobre el papel de la inflamación en la fisiopatología de los síndromes mielodisplásicos.
Además de MDS, la adquisición de la mutación UBA1 predispone a mieloma múltiple (MM) o MM y MDS a la vez. Lytle et al, presentaron el caso de un varón de 68 años con antecedentes de mieloma y policondritis recidivante cuya biópsia de médula ósea, que se realizó por pancitopenia progresiva, mostró características que eran diagnósticas tanto para MDS con displasia multilinaje como para mieloma residual. A medida que se identifican más pacientes antes en el curso de la enfermedad VEXAS, el seguimiento prospectivo debe incluir una mejor detección de estas dos neoplásias malignas.
Tratamiento del síndrome VEXAS
Comprender la base molecular de una enfermedad particular es un primer paso importante hacia el desarrollo de tratamientos más efectivos. El síndrome VEXAS se asocia con una morbilidad considerable y una alta mortalidad. Los síntomas suelen ser refractarios al tratamiento, y las dosis altas de glucocorticoides solo son temporales y tienen una toxicidad considerable.
Bourbon ,et .al.,y Poulter ,et. al., enfatizan la naturaleza refractaria al tratamiento de VEXAS, ya que la mayoría de los pacientes recibieron varios agentes además de los glucocorticoides concomitantes. Debido al diseño del estudio retrospectivo, Bourbon ,et .al., evaluaron el «tiempo hasta el próximo tratamiento» como indicador de eficacia. El agente hipometilante azacitidina se usó durante la mediana de duración más larga (21,9 meses), pero no se observó mejoría en la citopenia o las características mielodisplásicas en la médula ósea. Los inhibidores de la cinasa de Janus fueron efectivos para algunas características de la enfermedad inflamatoria sistémica, particularmente la afectación de la piel. Se necesita una evaluación prospectiva de la eficacia del tratamiento para definir el manejo clínico óptimo. Los matices en el fenotipo clínico pueden informar los enfoques de tratamiento en VEXAS. Por ejemplo, los agentes hipometilantes podrían considerarse preferentemente en un subgrupo de pacientes con MDS concomitante. Los modelos animales de VEXAS podrían permitir que la investigación preclínica comprenda mejor la fisiopatología de la enfermedad y proporcione información sobre nuevos objetivos terapéuticos. Un modelo de pez cebra, que replica la pérdida de la isoforma citoplasmática de UBA1, demuestra una regulación positiva de múltiples citocinas inflamatorias que están elevadas en VEXAS (p. ej., factor de necrosis tumoral, interleucina-1 [IL-1], IL-6 e IL-8). El desarrollo de un modelo animal en un organismo superior plantea algunos desafíos, ya que las mutaciones asociadas con el síndrome VEXAS probablemente sean embrionarias letales. Las terápias de alto riesgo, como el trasplante alogénico de médula ósea, deben considerarse en pacientes seleccionados con síndrome VEXAS dada la naturaleza clonal de la enfermedad, la hiperinflamación persistente y progresiva por la activación compleja de múltiples vías inmunitarias innatas y la predisposición a neoplásias malignas hematológicas.Probablemente, la terápia más prometedora será la edición del gene UBA1 mediante CRISP-Cas9 en células madres hematopoiéticas autólogas y su reintroducción en el sistema hematopoiético del paciente.
Direcciones futuras
La identificación del síndrome VEXAS sirve como otro vínculo entre la hematopoiesis clonal y la inflamación sistémica. VEXAS puede ser un prototipo para una nueva clase de «enfermedades hematoinflamatorias». Estas enfermedades se definirían por mutaciones somáticas en las células hematopoiéticas, inflamación sistémica y el potencial de evolucionar hacia una enfermedad mielodisplásica, mieloproliferativa o linfoproliferativa manifiesta. Las mutaciones adquiridas en STAT3 en linfocitos subyacen en una proporción de pacientes con síndrome de Felty y predisponen a la leucemia de linfocitos granulares grandes. Las mutaciones somáticas en BRAF en histiocitos son causales en algunos pacientes con enfermedad de Erdheim-Chester y pueden provocar aortitis y neoplasias mieloproliferativas. Una serie de mutaciones impulsoras del linfoma transforman las células B para producir autoanticuerpos patógenos que predisponen al desarrollo de vasculitis crioglobulinémica en el síndrome de Sjogren, una enfermedad asociada con un mayor riesgo de linfoma no Hodgkin. En los informes de Bourbon, et .al., y Poulter, et. al., 8 de 19 pacientes y 8 de 18 pacientes, respectivamente, tenían displasia mieloide y autoinflamación sin mutaciones detectables en UBA1, pero estudios genómicos adicionales pueden revelar nuevas mutaciones adquiridas adicionales en pacientes con mutación UBA1 negativa.
Las primeras observaciones en el síndrome de VEXAS y enfermedades relacionadas están ayudando a definir el papel que juegan las mutaciones somáticas en enfermedades complejas de aparición en adultos y proporcionan un marco para la colaboración en la clínica y el laboratorio de investigación entre hematólogos , inmunológos,y biólogos moleculares.
Ronald Palacios Castrillo,M.D.,PhD.