Para los pacientes, la «teranóstica» tiene el potencial de ser un salvavidas. La teranóstica es un subcampo de la medicina nuclear que utiliza potentes imágenes de diagnóstico para detectar tumores en todo el cuerpo y combina esa capacidad con enfoques terapéuticos para atacar los tumores y destruirlos.
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.
De camino a su cuarta resección de hígado, Bob Charnley ya había tenido suficiente. La cirugía fue casi tan mala como el propio cáncer. Confinado en su casa y desesperado, hizo lo que los médicos aconsejan a los pacientes que no hagan: Charnley buscó en Google.
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Y cuando buscó en Google, se encontró con la División de Medicina Nuclear e Imágenes Moleculares de Johns Hopkins, donde descubrió que los avances recientes en la tomografía por emisión de positrones (PET), una tecnología con décadas de antigüedad en proceso de reinvención, podrían ahorrarle una cirugía adicional. Esa búsqueda resultó ser un salvavidas para Charnley, como lo ha sido para un número cada vez mayor de pacientes con cáncer que se han beneficiado de los llamados teranósticos en los últimos años.
La teranóstica es un subcampo de la medicina nuclear que utiliza potentes imágenes de diagnóstico para detectar tumores en todo el cuerpo y combina esa capacidad con enfoques terapéuticos para atacar los tumores y destruirlos, dice Martin Pomper, director de medicina nuclear e imágenes moleculares del Hospital Johns Hopkins. Podemos usar PET para ver el cáncer y podemos matarlo usando los mismos principios bioquímicos, simplemente cambiando el radionúclido de uno para imágenes a uno para terapia.
Para PET, después de años en un segundo plano frente a otras formas de imágenes médicas, como CT y MRI, la promesa de diagnóstico y cura en uno de la teranóstica ha puesto a la medicina nuclear en una nueva era de medicina de precisión , adaptando la atención a pacientes individuales de maneras que no eran posibles hace solo unos años.
La medicina nuclear ya no es solo una técnica de imagen. También es una herramienta terapéutica, podemos curar a la gente con él.
La medicina nuclear tomó vuelo por primera vez en el período de postguerra, capitalizando el flujo constante de isótopos radiactivos que surgieron de la investigación de energía atómica de la era del Proyecto Manhattan y la creciente disponibilidad de ciclotrones necesarios para fabricar isótopos.
En medicina nuclear, estos isótopos radiactivos se unen, o se “marcan”, con compuestos sintéticos o biomoléculas que son atraídos de forma natural, o están diseñados para ser atraídos por células específicas de interés en el cuerpo: neuronas en el cerebro, el músculo cardíaco, los pulmones, el hígado, etc. Las moléculas objetivo se pueden extraer de una amplia variedad de biomoléculas: antígenos, péptidos, enzimas e incluso azúcares.
Luego, se inyectan trazas de estas moléculas radioctivas en el torrente sanguíneo del paciente, que viajan por el cuerpo y se concentran como «puntos calientes» en las células objetivo. A medida que las moléculas radioctivas se acumulan en los tejidos objetivo, emiten radiación que se puede visualizar o registrar de otro modo, lo que proporciona una visión detallada del interior del cuerpo.
La experiencia de Johns Hopkins con la medicina nuclear data de fines de la década de 1950 y la llegada de Henry Wagner ’52, nacido en Baltimore, quien se hizo conocido en todo el mundo como el padre de la medicina nuclear moderna. Henry Wagner se unió al Departamento de Radiología en 1957 y luego fundó la División de Ciencias de la Salud de la Radiación en la escuela de salud pública. Sus primeros experimentos se centraron en el diagnóstico de embolias pulmonares y neurorreceptores cerebrales.
A lo largo de su larga carrera, Wagner dirigió en el laboratorio, trataba pacientes y enseñaba en el aula. Cuidó a los pacientes, fue mentor de cientos de futuros especialistas en medicina nuclear, fue autor de numerosos estudios revisados por pares y, cuando fué necesario, se ofreció como conejillo de indias en sus propios estudios. Cuando Wagner quería estudiar un tejido, a menudo era su tejido el que obtenía imágenes.
Henry Wagner fue el primer sujeto de PET de receptores de dopamina en 1983 y, más tarde, cuando se produjo carfentanilo de carbono 11 para estudiar los receptores de opiáceos, también fue el primer sujeto de ese estudio.
Si bien el primer dispositivo de imágenes de positrones (detector) se desarrolló en la década de 1950, no fué hasta la década de 1970 cuando los grupos de estos detectores trabajaron armoniosamente para producir las primeras imágenes PET que se reconocen hoy.
Durante las primeras décadas del campo, los nuevos isótopos fueron el grito de guerra. Surgieron empresas para producir innumerables isótopos: indio-111, tecnecio-99m, oro-198, etc. El primer teranóstico verdadero fué el yodo radiactivo, utilizado para obtener imágenes de la tiroides y luego tratar la enfermedad de la tiroides.
El isótopo de PET más conocido y más utilizado en la actualidad es el flúor-18, que se combinó de manera más efectiva con un análogo de azúcar para crear fluorodesoxiglucosa, más conocida como FDG, en la década de 1970. FDG fué un verdadero avance. Los tumores sólidos en el hígado, los pulmones, el páncreas y en otros lugares necesitan energía para crecer. La FDG se metaboliza más rápidamente en los tumores que en los tejidos sanos circundantes, concentrando el isótopo en los tumores.
El mismo principio metabólico es aplicable en todo el cuerpo. En cardiología, por ejemplo, la incapacidad del músculo cardíaco muerto o dañado para metabolizar la FDG crea un contraste entre los tejidos dañados y los sanos para ayudar a diagnosticar el daño cardíaco. Con estas técnicas nucleares, los cardiólogos pueden examinar de forma no invasiva el flujo sanguíneo en el músculo cardíaco, diagnosticar disfunciones en las contracciones del corazón y medir el metabolismo en el tejido cardíaco para detectar afecciones que van desde la enfermedad de las arterias coronarias hasta la sarcoidosis cardíaca.
La introducción de FDG estimuló el desarrollo de escáneres PET. A medida que se desintegran, cierto subconjunto de isótopos emite partículas atómicas conocidas como positrones, electrones cargados positivamente. Cada vez que un positrón y un electrón chocan, los dos se aniquilan entre sí, lo que produce dos fotones que se disparan el uno del otro en oposición diametral, con una separación exacta de 180 grados. Este dato de la física de la era del Proyecto Manhattan es la piedra angular de las imágenes PET.
Los escáneres PET generalmente están diseñados en forma de anillo o tubo con sensores que rodean todo el cuerpo. Cuando los sensores en lados opuestos del cuerpo detectan dos fotones, se puede calcular una línea matemática entre las dos posiciones, trazando un camino directo a través del cuerpo hasta el punto preciso donde se originaron los fotones. En otras palabras, indican la ubicación exacta donde se encuentra el radioisótopo dentro del cuerpo. Y muchas de esas líneas, consideradas juntas, generan una imagen del tejido cercano.
Las capacidades de diagnóstico de PET son solo la mitad de la ecuación de la teranóstica. Los avances más recientes y quizás más prometedores están en el lado terapéutico. Utilizando las mismas capacidades bioquímicas de orientación pero añadiendo isótopos cuya radiactividad se manifiesta de manera diferente, los médicos pueden matar las mismas células cancerosas que acaban de localizar.
Se está trabajando para estudiar varios biomarcadores prometedores y emparejarlos con radioisótopos. Muchos de los biomarcadores se conocen desde hace mucho tiempo, pero solo ahora se están traduciendo en la atención al paciente.
En lugar de positrones, los isótopos utilizados en medicina nuclear terapéutica emiten partículas alfa y beta. Una partícula alfa, 7000 veces más pesada que su contraparte beta, corta el DNA del cáncer como una navaja, matando las células tumorales una por una.
La clave tanto en medicina nuclear diagnóstica como terapéutica es encontrar isótopos que duren lo suficiente como para llegar al tejido en cuestión y permanecer allí el tiempo suficiente para hacer su trabajo, y luego decaer rápidamente. Cuando se programan cuidadosamente y se dirigen con precisión, estos isótopos terapéuticos destruyen las células cancerosas y preservan el tejido sano cercano en la mayor medida posible.
La velocidad a la que se desintegra un isótopo se conoce como su vida media: el tiempo que tarda una determinada cantidad de material radiactivo en desintegrarse a la mitad. Eventualmente, el isótopo se descompone y desaparece del cuerpo.
Las vidas medias de los isótopos son muy precisas, dice Dannals, un radioquímico que ha dedicado gran parte de su carrera a la búsqueda de nuevos isótopos con vidas medias variables. Se Intenta elegir el isótopo con una vida media que sea adecuada para la biología que desea examinar, o matar.
La clase de radioisótopos que emiten positrones tienen vidas medias que van desde unos dos minutos hasta un poco menos de dos horas. El flúor-18 utilizado en FDG tiene una vida media de exactamente 109,7 minutos. En comparación, el carbono-14, un isótopo familiar que se usa para fechar artefactos antiguos, tiene una vida media de unos 5.730 años. Las vidas medias cortas de muchos isótopos utilizados en medicina nuclear exigen una orquestación cuidadosa para producir el radiotrazador en cantidad y luego introducirlo rápidamente en el paciente. Estos isótopos no se pueden ordenar desde lejos; deben hacerse en el sitio.
El carbono-11 tiene una vida media de 20 minutos,después de aproximadamente una hora, o tres vidas medias, sus imágenes ya comienzan a volverse borrosas.
Dannals señala que la búsqueda de décadas de nuevos isótopos ahora está más o menos madura. Aparentemente quedan pocos isótopos por descubrir. Sin embargo, impulsada por la promesa de la teranóstica, ahora ha comenzado la carrera para encontrar nuevos marcadores bioquímicos, la próxima FDG, que se pueden usar para atacar nuevos tejidos y tumores en el cuerpo.
Hasta los últimos años, la FDG se usaba en el 95 % de todas las imágenes de PET, pero esa dinámica ha comenzado a cambiar. En 2021, después de un cuarto de siglo de investigación, Pomper llegó a los titulares internacionales con la introducción de un agente PET de molécula pequeña dirigido al antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA), una enzima que se encuentra en la superficie de las células del cáncer de próstata. Lo ha usado para crear un enfoque teranóstico que identifica el cáncer de próstata incluso cuando ha hecho metástasis en otras partes del cuerpo y lo combina con un agente terapéutico que destruye los cánceres.
La especificidad y la resolución de la tecnología pueden detectar lesiones tan pequeñas como unos pocos milímetros de ancho, lo que permite una detección más temprana. La PET también es ideal para monitorear la eficacia del tratamiento.
Se puede ver cómo se reducen los tumores. Más intrigante es que el PSMA también se encuentra en los vasos sanguíneos nacientes de todos los tumores sólidos. Pomper cree que la bioquímica involucrada podría ayudar a detectar otros cánceres, como los de riñón y cerebro, que se sabe que tienen altos niveles de PSMA.
PSMA está llamando la atención en todo el mundo. Pomper ganó recientemente la Medalla de Oro de la Sociedad Mundial de Imágenes Moleculares por su descubrimiento de moléculas pequeñas dirigidas a PSMA.
Es una de las mayores innovaciones de la ciencia a la práctica en la historia de la medicina,poco después de la aprobación de la FDA, las imágenes de PSMA se convirtieron en una prueba de diagnóstico recomendada en las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer. Los pacientes de todo el mundo ahora se benefician de este nuevo y muy prometedor estándar de atención.
Otra área de investigación que ha resultado fructífera para las imágenes nucleares es el cerebro. Jennifer Coughlin es una psiquiatra de Johns Hopkins que utiliza imágenes nucleares para estudiar una amplia gama de funciones y disfunciones cerebrales.
En un estudio, Coughlin está usando un biomarcador de neuroinflamación para estudiar lesiones cerebrales y repararlas en exjugadores de la Liga Nacional de Fútbol Americano. PET la está ayudando a buscar indicios de inflamación de una lesión cerebral anterior, que está implicada en la encefalopatía traumática crónica (CTE), una afección grave común entre los exjugadores que está relacionada con lesiones en la cabeza repetidas. En este momento, la CTE solo se puede diagnosticar post mortem. El enfoque de Coughlin le permite escudriñar los cerebros de exjugadores vivos en busca de signos de inflamación, daño y, espera, curación.
En un estudio, Coughlin está utilizando PET para desarrollar investigaciones existentes que muestran que las personas con trastorno depresivo mayor activo tienen niveles notablemente altos de proteína translocadora (TSPO), un bioquímico que juega un papel en la activación de las células inmunitarias del cerebro, conocidas como microglía, causando inflamación. La idea es que las personas con este subtipo inflamatorio de depresión pueden beneficiarse de un tratamiento dual con antidepresivos y medicamentos antiinflamatorios.
Las imágenes PET y la teranóstica siguen siendo relativamente caras. Un solo escaneo puede costar miles de dólares. Sin embargo, con una propuesta de valor tan clara para PSMA y otros teranósticos, se cree que las pruebas de detección económicas se convertirán en una parte importante de la salud de precisión y la atención al paciente basada en el valor, ayudando a identificar a los pacientes con mayor riesgo y la mayor necesidad de estas nuevas técnicas.
Uno puede imaginar el uso de biópsias líquidas, una prueba de detección de sangre económica, para buscar DNA tumoral en la sangre y ayudar a identificar a los pacientes que se beneficiarán más de PET y Teranóstica. Se necesita un tumor de quizás 50 millones de células para que el DNA
sea detectable en la sangre. Si obtiene un resultado positivo, puede ordenar la exploración y ver todos los tumores con una cantidad similar de células.
Este momento es una oportunidad extraordinaria para que la medicina nuclear con PET y Teranóstica pase a primer plano y lidere la atención al paciente.