El síndrome de Down (SD) se presenta con una constelación de deficiencias cardíacas, neurocognitivas y de crecimiento. Las personas con síndrome de Down también son propensas a infecciones graves y autoinmunidad, como tiroiditis, diabetes tipo 1, enfermedad celíaca y alopecia areata.
Malle y colaboradores, mapearon el panorama inmunológico soluble y celular de las personas con síndrome de Down , para investigar los mecanismos subyacentes a la susceptibilidad autoinmune. Encontraron una elevación persistente de hasta 22 citocinas en estado estacionario (a niveles que a menudo superan los de pacientes con infección aguda) y detectaron activación celular basal: señalización crónica de IL-6 en células T CD4+ y una alta proporción de plasmablastos y CD11c+TbethighCD21low células B (Tbet también se conoce como TBX21). Se sabe que este subconjunto celular es propenso a la autoinmunidad y mostró características autorreactivas aún mayores en el síndrome de Down, incluidos los receptores con menos nucleótidos que no son de referencia y una mayor utilización de IGHV4-34. In vitro, la incubación de células B vírgenes en el plasma de individuos con síndrome de Down o con células T activadas con IL-6 resultó en una mayor diferenciación de plasmablastos en comparación con el plasma de control o las células T no estimuladas, respectivamente. Finalmente, detectaron 365 autoanticuerpos en el plasma de personas con SD, que se dirigieron al tracto gastrointestinal, el páncreas, la tiroides, el sistema nervioso central y el sistema inmunológico mismo. Tomados en su conjunto, estos datos apuntan a un estado propenso a la autoinmunidad en el síndrome de Down, en el que una citoquinopatía en estado estacionario, células T CD4+ hiperactivadas y activación continua de células B contribuyen a una ruptura en la tolerancia inmunológica a los tejidos propios. Los hallazgos también abren rutas terapéuticos, ya que demostraron que la activación de las células T se resuelve no solo con inmunosupresores amplios como los inhibidores de Jak (Xeljanz), sino también con el enfoque más personalizado de la inhibición de IL-6 (Tocilizumab).
Descrito por primera vez por John Langdon Down en 1866, el síndrome de Down (SD) o trisomía 21 es la anomalía cromosómica más común en los EE. UU. en la actualidad y afecta a 1 de cada 700 recién nacidos. Esta copia adicional de alrededor de 200 genes da como resultado un síndrome con una variabilidad fenotípica considerable que incluye discapacidad intelectual, malformaciones del desarrollo, particularmente del corazón y el intestino, y un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer. A medida que la atención de las personas con síndrome de Down ha mejorado sustancialmente en las últimas décadas, las características inmunitarias del síndrome de Down se han hecho evidentes: los pacientes tienen un mayor riesgo de enfermedades infecciosas graves concomitante con una mayor incidencia de autoinmunidad, incluida la tiroiditis (50 %), la enfermedad celíaca (5 % ), alopecia areata (1-11%) y diabetes tipo 1 (1%).
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Estudios recientes sobre los mecanismos moleculares de la enfermedad inmunológica se han centrado en la respuesta de interferón hiperactivo (IFN) y la disfunción tímica notificada en personas con síndrome de Down, ya que la mayoría de las subunidades del receptor de IFN y AIRE se expresan en el cromosoma 21. En la inmunidad innata, los monocitos de personas con síndrome de Down exhiben señalización basal de IFN–I y II e hiperresponden a la estimulación de IFNα e IFNγ. En la inmunidad adaptativa, se han descrito perturbaciones de la arquitectura tímica y polarización de células T hacia subconjuntos diferenciados. Además, se han documentado recuentos bajos de células B en personas con síndrome de Down durante décadas e investigaciones recientes han identificado una disminución de la proliferación y un aumento de la apoptosis en esta población.
Ahora se sabe que una respuesta inmunitaria estrechamente regulada es fundamental para prevenir la infección y la inflamación excesiva: la ausencia de una respuesta inmunitaria bien orquestada conduce a infecciones oportunistas, mientras que una respuesta inmunitaria hiperactiva provoca daño orgánico sistémico. Todavía se desconoce en gran medida dónde se encuentra el síndrome de Down en este espectro de desregulación inmunitaria y cómo contribuye a las manifestaciones clínicas.
El síndrome de Down es una citoquinopatía
Para capturar el panorama inmunitario soluble en estado estacionario en SD, los autores realizaron una matriz de citoquinas en plasma de individuos con SD (n = 21) e individuos de control sanos de la misma edad (HC, n = 10). Los donantes no tenían signos de infección en el momento del muestreo. Sobre la base de la agrupación jerárquica no supervisada en 29 analitos, las personas con SD se segregaron en 3 categorías distintas (Fig. 1a, b). Un tercio tenía una desregulación inmune soluble generalizada con una elevación de hasta 2000 veces en 22 de los 29 marcadores analizados. En 9 de 21 individuos, un subconjunto de citocinas estaba significativamente elevado en comparación con los individuos de control (incluidos IL-13, IL-4, TNFβ (también conocido como LTα), IL-6 e IL-1α). Finalmente, los restantes cinco individuos con SD se agruparon con individuos HC. Como se informó anteriormente para los individuos con HC15, hubo una correlación entre los perfiles de citocinas inflamatorias y la edad en el síndrome de Down (análisis de varianza (ANOVA), P = 0,0231; Datos extendidos Fig. 1a). Después de puntuar las muestras en función de las manifestaciones inmunológicas clínicas, observaron una asociación significativa entre las puntuaciones inmunitarias y los grupos basados en citocinas (ANOVA, P = 0,0141; datos ampliados, figura 1b). Todavía no está claro si las citocinas desreguladas provocan disfunción inmunológica clínica en personas con síndrome de Down, o viceversa.
Para determinar la magnitud de esta desregulación global de citoquinas, compararon los perfiles de citoquinas de individuos con SD y HC en estado estacionario, en COVID-19 leve o grave (n = 13 (control) y n = 7 (individuos con SD)) u otra infección respiratoria aguda (n = 1 individuo con SD) (Datos ampliados Fig. 1c). Las muestras de COVID-19 se recolectaron durante la hospitalización o en el seguimiento. Las muestras de donantes con SD y con COVID-19 estuvieron disponibles en un solo punto, mientras que las muestras de control se recolectaron durante la fase aguda y en el seguimiento. En particular, los perfiles de citocinas de los pacientes con una infección (independientemente de la ploidía, la gravedad de la enfermedad o el virus infeccioso) no fueron significativamente diferentes de los de las personas no infectadas con SD: el agrupamiento jerárquico imparcial colocó a los pacientes con infección en los tres grupos de personas con SD. El grupo de síndrome de Down con alto contenido de citocinas no infectado tenía un perfil inflamatorio más amplio y grave en comparación con cualquier paciente con una infección. Los hallazgos sugieren que al menos un tercio de las personas con síndrome de Down tienen niveles de citoquinas similares a los de una infección aguda grave al inicio del estudio.
Las proteínas de fase aguda IL-6, IL-1α y TNFβ estaban basalmente elevadas en la mayoría de los individuos con síndrome de Down (Fig. 1a,c), de acuerdo con estudios previos. La tinción intracelular sugirió que los monocitos CD16+, las células dendríticas convencionales (cDC) y las células T CD4+ y CD8+ de memoria central de individuos con síndrome de Down contenían un poco más de IL-6 (Datos extendidos Fig. 1d). Las citoquinas T helper 2 (TH2) IL-4 e IL-13, dos impulsores centrales de la respuesta alérgica, estaban significativamente elevadas en el plasma de individuos con SD (Fig. 1a, d), posiblemente explicado por el aumento simultáneo de basófilos ( Figura 1e). El papel de otros subconjuntos de células T, especialmente las células TH2 y TH9, debe examinarse más a fondo. IL-2, las citoquinas TH1 IL-12 e IFNγ, y la citoquina TH17 IL-17 estaban elevadas solo en el subgrupo de personas con SD con alto contenido de citoquinas (Fig. 1a, f).
Al medir los niveles de citoquinas en múltiples muestras de sangre, extraídas con 5 a 10 meses de diferencia, los autores encontraron que el perfil inmunológico de las personas con síndrome de Down era muy estable para los grupos de citoquinas altas y bajas (Fig. 1g, h). Sus hallazgos sugieren que las personas con síndrome de Down tienen perturbaciones estables y duraderas en sus niveles de citoquinas similares a las de un COVID-19 agudo. Se concluye que el SD puede considerarse una citoquinopatía.
Los autoanticuerpos en el síndrome de Down se han implicado durante mucho tiempo en muchas de las características del síndrome, como la enfermedad tiroidea, la diabetes tipo 1 e incluso el deterioro cognitivo. Malle y colegas demostraron la predisposición a la autorreactividad e identificaron el repertorio de autoanticuerpos en el SD . Dos de las características inmunitarias desreguladas que detectaron, el paisaje de citoquinas y la frecuencia de células B CD11c+, tenían una asociación directa moderada con manifestaciones inmunitarias clínicas (P = 0.0141 por ANOVA y P = 0.0795 por prueba r2, respectivamente). Quizás amortiguar la inflamación crónica en estado estacionario en el síndrome de Down podría prevenir la acumulación de autoanticuerpos autorreactivos y disminuir la carga de la enfermedad.
Malle y colegas Identificaron una mayor frecuencia de células B CD11c+Tbet+CD21low como un sello distintivo de la desregulación inmunitaria en el SD y establecieron un vínculo entre estas células y la frecuencia elevada de plasmablastos y el aumento de IgG en el plasma del SD. Otros investigadores también han implicado a estas células en la producción de anticuerpos autorreactivos, lo que puede explicar en parte la susceptibilidad autoinmune en el SD. Más allá del aumento de la frecuencia de estas células intrínsecamente proinflamatorias en el síndrome de Down, la secuenciación BCR reveló que es más probable que las células CD11c+ tengan características autorreactivas. Por lo tanto, en el síndrome de Down, estas células B supuestamente extrafoliculares están sesgadas hacia la autoinmunidad tanto en cantidad como en calidad. Su participación directa en la generación de autoanticuerpos y su daño potencial a nivel tisular merecen una mayor investigación.
Malle y colegas descubrieron que la activación de las células B vírgenes no es solo por las citoquinas en el plasma DS sino también por las células T CD4+ con pSTAT3 basal. Los pacientes con mutaciones de pérdida de función de STAT3 tienen menos células B CD11c+, mientras que aquellos con mutaciones GOF de STAT3 tienen más, como las personas con síndrome de Down. Aunque no está claro si la activación exagerada de células B ingenuas en STAT3 GOF se debe a la señalización intrínseca mediada por STAT3 en las células B, la estimulación por células T hiperactivas o ambas, se supone que la activación de las células T de referencia en el síndrome de Down tiene un papel importante en esta respuesta de células B. Esta noción se enfatiza aún más por la similitud en los repertorios de autoanticuerpos entre DS e IPEX, una enfermedad autoinmune mediada por la falta de regulación de células T. Sus experimentos in vitro demuestran que la activación de las células T con IL-6 es suficiente para impulsar la diferenciación de las células B vírgenes en células B CD11c+ y plasmablastos. Aunque las implicaciones fisiológicas de este modelo deben probarse firmemente, estos datos proporcionan un vínculo mecánico entre la activación de las células T por IL-6 y esta respuesta atípica de las células B. Por lo tanto, resolver la activación de las células T basales en el síndrome de Down con un inhibidor de Jak o un bloqueo de IL-6 es una vía terapéutica prometedora para atenuar la hiperinflamación y el circuito de retroalimentación autoinmune que se describe en el trabajo de Malle y colegas.
Referencia del artículo:
Malle, L., Patel, R.S., Martin–Fernandez, M. et al. Autoimmunity in Down’s syndrome via cytokines, CD4 T cells and CD11c+ B cells. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05736-y
Figura 1.
a, análisis multiplex de citoquinas utilizando el ensayo magnético Luminex de plasma de individuos con SD (n = 21) e individuos HC (n = 10), expresado como el cambio de pliegue (FC) transformado log2 sobre el HC medio por citoquina (cyt.). Agrupación no supervisada de muestras y citocinas utilizando el método completo (distancia métrica, euclidiana). Int., intermedio.
b, análisis PCA de citocinas séricas de las muestras.
c, d, valores sin procesar de proteínas de fase aguda (c) y citoquinas TH2 (d) en el plasma de individuos con síndrome de Down (n = 21) e individuos con CH (n = 10) medidos mediante el ensayo magnético Luminex.
e, La frecuencia de basófilos expresada como el porcentaje de células CD66b− (no granulocitos) de adultos con síndrome de Down (n = 11) e individuos HC de la misma edad (n = 8).
f, valores brutos de citocinas IL-2 y TH1 en el plasma de individuos con síndrome de Down (n = 21) e individuos con CH (n = 10) medidos mediante el ensayo magnético Luminex.
g,h, análisis multiplex de citoquinas usando el ensayo magnético Luminex de plasma de sangre extraída en puntos de tiempo separados de individuos con síndrome de Down (n = 6) expresado como cambio de pliegue transformado log2 sobre el promedio de individuos HC por citoquina seguido de agrupación no supervisada (g) y como valores brutos (h). No se detectaron diferencias significativas sobre la base de pruebas t pareadas entre extracciones de sangre para cada individuo para cada citoquina (P > 0.05 para todos los pares). Para c–f, los datos son la media ± s.d. La significación se evaluó mediante pruebas t no pareadas de dos colas (c–e) y ANOVA con análisis post hoc de Tukey (f); *P ≤ 0.05; **P ≤ 0.005; ***P ≤ 0.0005; ****P ≤ 0.0001.
Ronald Palacios Castrillo