Carrie Arnold. Science writer for Nature.
Publicado :20 March ,2023.
La secuenciación de dos especies bacterianas creó un legado que podría estar en riesgo sin más inversión, advierten los líderes genómicos de México y Brasil.
Daniela Robles-Espinoza era estudiante de primer año en el recién establecido Centro de Ciencias Genómicas de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) en Cuernavaca cuando obtuvo un asiento de primera fila en los albores de la genómica en su país.
=> Recibir por Whatsapp las noticias destacadas
Corría el año 2005. Científicos en Cuernavaca, ubicado en las tierras altas a 50 kilómetros al suroeste de la Ciudad de México, lideraron un proyecto financiado por el gobierno para secuenciar el genoma de Rhizobium etli, una bacteria que vive en las raíces de algunas plantas de frijol, ayudándolas a reparar nitrógeno. Reflejando un esfuerzo brasileño en la Universidad de São Paulo para secuenciar el patógeno vegetal bacteriano Xylella fastidiosa cinco años antes, el proyecto fue un ambicioso intento de construir la infraestructura biotecnológica del país, brindando a Robles-Espinoza y sus compañeros estudiantes la oportunidad de observar cómo hacer -genómica de vanguardia de primera mano.
“Tenía la percepción de que si quieres hacer buena ciencia, tienes que ir al extranjero”, dice Robles-Espinoza, quien ahora es líder de grupo en el Laboratorio Internacional para la Investigación del Genoma Humano de la UNAM en Querétaro, 200 km al noroeste de Ciudad de México. “Estaba en el aire que la gente quería irse. Pero yo diría que ya no más”.
Dos décadas después, la secuenciación de una bacteria ya no parece un gran hito, pero con una subvención de US$11,6 millones del gobierno de São Paulo, los líderes del proyecto dicen que la investigación sobre la X. fastidiosa recibió más fondos estatales que cualquier otra pieza individual de la ciencia brasileña. El proyecto mexicano recibió $2 millones, también una gran inversión. Para los científicos de América del Sur y Central, estos proyectos representaron más que una relajación de los presupuestos gubernamentales. Al financiar a científicos mexicanos y brasileños para secuenciar bacterias importantes para la agricultura, que fueron significativas para sus propias economías, los proyectos ayudaron a desencadenar la revolución biotecnológica de la región.
El trabajo de X. fastidiosa “creó una red y un revuelo dentro de la comunidad de São Paulo. Eso fue muy importante”, dice Lygia da Veiga Pereira, directora del Laboratorio Nacional de Investigación de Células Madre Embrionarias de la Universidad de São Paulo. “El mayor impacto fué hacer que estas herramientas estuvieran más disponibles, no solo la secuenciación sinó también la biología molecular”.
Tanto los proyectos iniciales de secuenciación de tiempo limitado de México como los de Brasil también ayudaron a capacitar a una nueva generación de investigadores en genómica. México creó un programa de pregrado especializado para futuros genetistas. Y, en Brasil, la cantidad de estudiantes que obtuvieron títulos de maestría y doctorado en ciencias se duplicó entre 2000 y 2008 (ver go.nature.com/3rfim1e).
Sin embargo, sin una mayor inversión, esas ganancias están en peligro. Aunque algunos grandes institutos han obtenido financiación sostenible, no todos los investigadores tienen tanta suerte. El expresidente de Brasil, Jair Bolsonaro, recortó repetidamente los fondos para la ciencia durante su administración; en 2021, el presupuesto científico de Brasil fue de 4.400 millones de reales (852 millones de dólares), en comparación con los 14.000 millones de reales en 2015, el máximo del país. Los investigadores esperan que el nuevo presidente electo de Brasil, Luiz Inácio Lula da Silva, que asumió el cargo el 1 de enero, invierta esta tendencia. México invierte menos del 1% de su producto interno bruto en investigación científica (comparado con más del 3% en Estados Unidos y casi el 5% en Israel), y según el Banco Mundial, México tiene apenas 327 científicos por cada millón de habitantes (en comparación con 4.821 por millón en los Estados Unidos). Aún así, tanto Brasil como México albergan comunidades biotecnológicas pequeñas pero vibrantes, dice el inmunólogo y genéticista molecular, Ronald Palacios Castrillo, quién hizo su doctorado en inmunología, en el Instituto Karolinska en Estocolmo y el doctorado en Genética Molecular en el Instituto de Inmunología en Basilea, Suiza.
“Hay muy buenos científicos haciendo muy buena genómica en México y Brasil; ellos son los que van a cambiar la imagen de la genómica mexicana y brasileña dice Palacios Castrillo quién reside ahora en Santa Cruz,Bolivia. La biología molecular y genómica aún no han despegado en Bolivia, esperemos que eso ocurra pronto,dice”.
Desde su oficina en la extensa São Paulo, Fernando Reinach vio cómo se desarrollaba una revolución.
A mediados de la década de 1990, investigadores estadounidenses y europeos habían comenzado a hacer grandes avances en la secuenciación del genoma: primero la bacteria de laboratorio Escherichia coli, luego el gusano nematodo, la mosca de la fruta y una planta con flores. Al mismo tiempo, dos equipos internacionales competían para completar el genoma humano. Como coordinador de bioquímica de la Fundación de Investigación de São Paulo (FAPESP), la agencia de financiación científica del estado de São Paulo, Reinach quería provocar su propia revolución. Pero este sería completamente brasileño.
“En estas nuevas áreas donde los campos estaban en auge, estaba claro que Brasil se estaba quedando atrás”, dice Reinach. “Había solo dos o tres personas en Brasil que pudieron secuenciar un genoma”.
El país contaba con genetistas y bioinformáticos, pero la mayoría se formó en el exterior y en muchos casos se quedó allí. Aquellos que regresaron a menudo colaboraron en proyectos europeos o estadounidenses en lugar de liderar los suyos propios. Impulsado por el optimismo y el deseo de demostrar el temple científico de su país en el escenario mundial, en 1997 Reinach invitó a 191 científicos de todo São Paulo a participar en la secuenciación y el análisis de la bacteria X. fastidiosa.
La bacteria causa la clorosis variegada de los cítricos, una enfermedad que ha infectado a más de 100 millones de árboles de cítricos en Brasil desde 1987. Sin embargo, aunque los científicos habían comenzado a abordar las bacterias asociadas con los humanos, nadie había secuenciado aún un patógeno vegetal. Trabajos anteriores habían demostrado que X. fastidiosa tenía un genoma de 2,7 millones de pares de bases. Eso lo colocó en la zona Goldilocks de la genómica: suficiente DNA para desafiar a los científicos pero lo suficientemente pequeño como para ser manejable.
Steven Lindow, microbiólogo de la Universidad de California, Berkeley, recuerda haberse preguntado sobre los gastos del proyecto. “Sabía que podría valer la pena, pero también era terriblemente caro”, dice. Pero en menos de dos años, el equipo brasileño había secuenciado, anotado y analizado el genoma de X. fastidiosa, a tiempo y por debajo del presupuesto. (Un equipo de investigadores tardó cinco años y medio en secuenciar E. coli.) El artículo resultante se publicó el 13 de julio de 2000, solo unos meses después del genoma humano, y apareció en la portada de Nature. João Carlos Setubal, investigador de bioinformática de la Universidad de São Paulo que codirigió el proyecto, dice que esto podría haber sido el primero para los científicos brasileños.
“El simple hecho de que un grupo de científicos brasileños pudiera organizar un proyecto, llevarlo a cabo de acuerdo con el plan y publicar sus resultados en una de las mejores revistas científicas del mundo, esas son cosas que en ese entonces casi nunca ocurrían”. Dice Setúbal.
Lindow dice que el proyecto «cambió el campo» al proporcionar información clave sobre la compleja genómica y el metabolismo de patógenos como X. fastidiosa, que tienen que sobrevivir tanto a su planta huésped como a un insecto vector. El hecho de que tal descubrimiento proviniera de científicos brasileños fué una ventaja, dice.
“Antes de ese genoma, había muy pocos trabajos de investigación de Brasil”, agrega Leonardo De La Fuente, patólogo de plantas de la Universidad de Auburn en Alabama, nacido en Uruguay. “Eso motivó a mucha gente a trabajar más en biología molecular ”.
Figura .Los árboles de cítricos pueden infectarse con la bacteria Xylella fastidiosa. Su genoma fue secuenciado por un equipo brasileño en 2000. Crédito: Cortesía de Fundo de Defesa da Citricultura – FUNDECITRUS
A casi 7.500 km al norte de São Paulo en Cuernavaca, Rafael De La Lama era consciente de que tanto la secuenciación genómica como la informática en América del Sur y Central estaban rezagadas décadas con respecto a Estados Unidos y Europa.
Después de completar su doctorado en la UNAM en 1970, De La Lama comenzó una beca postdoctoral en la Universidad de Stanford en California. Trabajar en el extranjero era un rito de iniciación para muchos científicos mexicanos en ese momento, y su paso por Stanford le abrió los ojos a lo que los científicos podían lograr con el apoyo adecuado. En 1974, De La Lama regresó a México para dedicar su carrera no solo a la genómica, sinó también a mejorar la infraestructura científica de su país “para ayudar a moldear a las personas que serían los futuros líderes de las ciencias genómicas en México”.
Seis años después, fué elegido para codirigir el Centro de Investigación de Fijación de Nitrógeno de la UNAM en Cuernavaca. El objetivo inmediato del instituto era aprender más sobre Rhizobium. En 2000, el equipo de De La Lama se enteró de que el genoma de R. etli estaba segmentado, con un tercio asentado sobre seis grandes moléculas circulares de DNA llamadas plásmidos. Esta partición, razonaron De La Lama y sus colegas, proporcionó flexibilidad genética y metabólica que permitió a la especie sobrevivir en una variedad de entornos desafiantes.
Aún así, a principios de la década de 2000, nadie había intentado secuenciar el organismo. De La Lama y su colega Guillermo Dávila, investigador de genómica de la UNAM, propusieron el proyecto al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología de México (CONACYT), el equivalente mexicano de la Fundación Nacional de Ciencias de EE. UU., y en 2004 recibieron una subvención de $2 millones. Los laboratorios de genómica en todo México con la experiencia adecuada podrían postularse para recibir un secuenciador de DNA de última generación sin restricciones sobre cómo se iba a utilizar. Los científicos “reembolsarían” el costo del equipo secuenciando un cierto número de bases del genoma de R. etli.
Publicada en 2006, la secuencia completa de R. etli reveló la compleja disposición de genes que se necesitaban para que las bacterias fijadoras de nitrógeno convirtieran un gas inerte en nutrientes utilizables. Pero la obra maestra para De La Lama y Dávila fué la creación de una carrera de cuatro años en genómica en la UNAM en 2003, que se imparte en su Centro de Ciencias Genómicas. Desde el primer día, los estudiantes estarían inmersos en un curso práctico e intensivo en investigación sobre todo, desde genética y biología molecular hasta estadística e informática. Cada año se admitía una pequeña cohorte de estudiantes, pero De La Lama quería que el programa educara a los futuros líderes en genómica de México. Más de las tres cuartas partes de sus graduados, que suman casi 300 hasta el momento, ahora están desarrollando sus carreras en México, después de que algunos se mudaron al extranjero para adquirir experiencia después de graduarse.
Robles-Espinoza fue una de las primeras estudiantes en inscribirse en el programa de la UNAM. “Fue muy emocionante como joven estudiante ver que todos estos avances pueden ocurrir a mi alrededor”, dice sobre la secuenciación del genoma que vio en su país de origen. «Es como, ‘¡Yo también puedo hacer esto!'»
Algunos de los principales genetistas del mundo dieron charlas a los estudiantes, dice, y después de un viaje de investigación al Reino Unido en 2009, cuando Robles-Espinoza comenzó a trabajar en el campo de la genética del cáncer, obtuvo un puesto de doctorado en la Universidad de Cambridge, Reino Unido, y se graduó en febrero de 2015. Después de completar una beca posdoctoral, Robles-Espinoza regresó a México como investigadora junior en las instalaciones más nuevas de De La Lama, el Laboratorio Internacional para la Investigación del Genoma Humano de la UNAM.
Su trabajo ahora se centra en un tipo de melanoma que los científicos estadounidenses y europeos han pasado por alto durante mucho tiempo. Conocido como melanoma lentiginoso acral, el cáncer comprende solo un pequeño porcentaje de los casos de melanoma en personas de ascendencia europea, pero es mucho más común en poblaciones de piel más oscura, incluidas las de México. Debido a que el cáncer es común localmente, ella tiene fácil acceso a las muestras de los pacientes. También se ha asociado con científicos del Instituto Karolinska en Estocolmo.
“En muchos casos, las prioridades de un proyecto las establecen los países que lo lideran”, dice Robles-Espinoza. Aunque los científicos mexicanos colaboraron con frecuencia con colegas de todo el mundo, no fueron ellos quienes marcaron la agenda, ni recibieron inversiones en capacitación e infraestructura. “Era importante ver que no solo puedes participar en lo que otros están haciendo, sino que puedes liderarlo y dirigirlo”.
Una de las compañeras de clase de Robles-Espinoza, María Gutiérrez-Arcelus, también atribuye al programa de la UNAM su trayectoria profesional. Gutiérrez-Arcelus, inmunogenetista del Boston Children’s Hospital y de la Escuela de Medicina de Harvard en Boston, Massachusetts, estudia las contribuciones genómicas a las enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico, el asma y la artritis. Otros ex alumnos estudian todo, desde el DNA antiguo hasta el fitomejoramiento, dice ella.
“El proyecto [de secuenciación] realmente ha promovido la genómica en México, y creo que se le debe dar mucho crédito al Dr. De La Lama por tener esa visión”, dice Gutiérrez-Arcelus.
De hecho, tanto el equipo brasileño como el mexicano dicen que su mayor impacto fue inspirar a jóvenes científicos. Sobre el proyecto X. fastidiosa, Setubal dice: “Estaba muy claro que el proyecto iba a ser una plataforma en la que los investigadores de São Paulo se pondrían al día con la tecnología de secuenciación del genoma”.
Y ese impacto se extiende mucho más allá de México y Brasil. Como joven estudiante de postgrado en la Universidad de Chile en Santiago a mediados de la década de 2000, Alvaro Lladser a menudo cuestionaba su capacidad para hacer ciencia innovadora en su país de origen. Una beca postdoctoral de tres años en el Instituto Karolinska trabajando en vacunas contra el cáncer reforzó sus dudas.
“La tecnología actual siempre es más avanzada en el extranjero que en casa. Siempre estamos un poco atrasados”, dice.
El trabajo de Lladser depende de la secuenciación unicelular, una tecnología que no estaba disponible cuando regresó a Chile en 2010 para estudiar el microambiente tumoral en la Fundación Ciencia y Vida en Santiago. Pero su conocimiento de lo que hicieron los equipos de México y Brasil durante la década anterior le dijo que podía ayudar a construir este tipo de capacidad en Chile. Se ha centrado en la capacidad de análisis del genoma del país en áreas como la secuenciación de RNA de una sola célula al organizar cursos para otros científicos chilenos.
La nueva generación de científicos que se capacitó en estos primeros proyectos de secuenciación está ayudando a Pereira a poner en marcha una nueva empresa de biotecnología llamada gen-t, que lanzó en 2021. El objetivo de gen-t es proporcionar a los investigadores de las empresas farmacéuticas y del mundo académico la Diversidad genética aún no secuenciada en la población de Brasil. Históricamente, otras naciones han saqueado los recursos naturales de Brasil, lo que ha dificultado que los brasileños se beneficien de su propia biodiversidad. Pereira espera que gen-t ayude a los brasileños a compartir las ganancias de su diversidad genómica y, al igual que Robles-Espinoza, ayude a desarrollar soluciones biomédicas para la población heterogénea del país, que incluye personas de ascendencia europea, africana e indígena americana. Menos del 1% de todos los datos genómicos incluyen personas de América Central o del Sur. El valor de la meta de gen-t se refleja en el financiamiento que obtuvo en 2021, valorado en 10 millones de reales.
“Esta es una oportunidad porque Brasil tiene algo que ofrecer al mundo en nuestra diversidad genética”, dice Pereira.
Hoy, sin embargo, las realidades políticas y de financiación han quitado algo de brillo a los ideales originales de Setubal y De La Lama. De La Lama dice que incluso si pudiera encontrar el dinero para un proyecto único de biotecnología como el que hizo a principios de la década de 2000, sin una inversión gubernamental continua, la comunidad biotecnológica de México corre el riesgo de fracasar. Brasil tampoco tiene suficientes cátedras y otros puestos permanentes para mantener a sus mejores y más brillantes investigadores en el país, dicen Reinach y Setubal, y las oportunidades laborales y la financiación más lucrativa en otras partes del mundo han dificultado la retención del talento que capacitan. Es una de las razones por las que Gutiérrez-Arcelus dice que se ha quedado en Boston en lugar de regresar a casa.
La secuenciación de X. fastidiosa y R. etli mostró al mundo cuánto podrían lograr los científicos de América del Sur y Central con la financiación adecuada. La voluntad política de la región para aprovechar esas primeras inversiones determinará qué tan bien las generaciones futuras pueden mantener el progreso que ya se ha logrado.