El cáncer gástrico es un cáncer común y, a menudo, letal que, al igual que el cáncer de cuello uterino y el de hígado, puede atribuirse en gran parte a una causa infecciosa. En el caso del cáncer gástrico, el agente infeccioso es una bacteria, Helicobacter pylori. Hasta ahora, se pensaba que las formas hereditarias de cáncer gástrico se limitaban a un pequeño porcentaje de casos con mutaciones de CDH1.
Usui y sus colegas(1) brindan pruebas convincentes de una contribución sustancial de las variantes heredadas (línea germinal) en nueve genes del cáncer al riesgo de cáncer gástrico. En particular, encontraron que las variantes patogénicas en los genes involucrados en la vía de reparación del DNA de la recombinación homóloga eran mucho más comunes entre los pacientes con cáncer gástrico que en la población general, y estas variantes «colaboraron» con la infección por H. pylori para elevar fuertemente el riesgo de cáncer gástrico.
En su estudio, el riesgo de por vida de cáncer gástrico fue del 45,5 % entre las personas que tenían tanto una variante patógena en un gene de recombinación homóloga con una infección por H. pylori. El riesgo fue inferior al 5 % entre los portadores no infectados y del 14,4 % entre los no portadores infectados. Estos hallazgos implican que la contribución hereditaria al riesgo de cáncer gástrico es más importante de lo que se creía anteriormente y sugiere que el DNA dañado inducida por H. pylori, si no se repara o se repara de manera incorrecta, es un importante factor impulsor de la carcinogénesis gástrica.
¿Cómo se forma el cáncer gástrico?
Con más de 1 millón de casos nuevos por año, el cáncer gástrico es el quinto cáncer más comúnmente diagnosticado y la cuarta causa más común de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo. Las tasas de incidencia estandarizadas por edad son más altas entre los hombres del este de Asia, seguidos por las mujeres del este de Asia y los europeos del este(2). El cáncer gástrico generalmente se diagnostica tarde, después de que se ha diseminado a otros tejidos y, por lo tanto, tiene una tasa de supervivencia a los 5 años de 32 %. Los factores de riesgo para el cáncer gástrico incluyen una dieta baja en frutas y verduras y rica en alimentos salados, ahumados o en conserva; lesiones histopatológicas preexistentes, como gastritis atrófica crónica y metaplasia intestinal; antecedentes de tabaquismo; y la infección por el virus de Epstein-Barr. El factor de riesgo más importante, con diferencia, es la infección crónica por H. pylori.
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El cáncer gástrico puede afectar la parte no cardias (inferior) del estómago y, con menos frecuencia, la parte superior o cardias; El 90 % de los casos que no son de cardias se pueden atribuir directamente a la infección por H. pylori(3). La relación entre la infección por H. pylori y el riesgo de cáncer gástrico se informó por primera vez en 1991(4), lo que condujo a la clasificación de H. pylori como clase I (la más alta clase de carcinógeno ) por la Organización Mundial de la Salud en 1994. H. pylori es uno de los cuatro agentes infecciosos que juntos representan aproximadamente el 13% de los cánceres en humanos, los otros patógenos son el virus del papiloma humano (HPV) y los virus de la hepatitis B y C.
Figura 1.
Figura 1.
Una colaboración en la transformación de células epiteliales gástricas.
Se cree que las exposiciones ambientales (principalmente las descritas anteriormente) provocan la gran mayoría de los casos de cáncer gástrico; por el contrario, las mutaciones hereditarias de la línea germinal, por ejemplo, en CDH1 (que codifica la E-cadherina) o MLH1 (que codifica una proteína reparadora de errores de emparejamiento), se suponía anteriormente que representaban solo del 1 al 3 % de los casos de cáncer gástrico(5).
El concepto de que el cáncer gástrico carece en gran medida de un componente hereditario, que confieren una predisposición al cáncer de mama, de ovario y de colon, pero no al cáncer gástrico, ha sido categóricamente demostrado equivocado con el estudio de Usui et al. (1), (Figura 1).
¿Cuáles son las características de H. pylori?
- pylori infecta aproximadamente a la mitad de la población mundial, aunque solo una pequeña fracción tendrá problemas gástricos debido a la infección.
- pylori es un antiguo compañero de los humanos y probablemente ya estaba presente en los estómagos de los humanos modernos que emigraron de África hace más de 60.000 años. Como resultado de una larga coevolución con su huésped, H. pylori se adapta bien al entorno hostil del estómago humano y sobrevive a las altas concentraciones de ácido de la luz gástrica. La mucosa gástrica es el único nicho de H. pylori en el cuerpo humano. Las especies de helicobacter relacionadas pueden infectar el estómago, el intestino y el tracto hepatobiliar de otros mamíferos. Las cepas de H. pylori varían en su expresión de los llamados factores de virulencia, que afectan su capacidad para causar enfermedades. Las cepas de Asia oriental se encuentran entre las más peligrosas, porque casi todas son capaces de ensamblar una estructura similar a una jeringa, llamada sistema de secreción tipo IV (T4SS), a través del cual la oncoproteína CagA se traslada a las células diana gástricas.
- pylori es tenaz: por lo general se contrae en la primera infancia y persiste durante décadas, muy posiblemente durante toda la vida de su huésped y frente a una vigorosa respuesta inmunitaria humoral y de linfocitos T.
¿Cómo causa el cáncer gástrico la H. pylori?
Los intentos inútiles del huésped por erradicar una infección por H. pylori alimentan la inflamación gástrica crónica, que puede progresar a gastritis atrófica crónica y metaplasia intestinal. Aunque tales lesiones inmunopatológicas son lesiones precursoras bien documentadas del “tipo intestinal” del cáncer gástrico, también se sabe que H. pylori tiene actividad genotóxica que probablemente contribuya a la transformación maligna de las células epiteliales gástricas. La genotoxicidad de H. pylori depende en gran parte de su expresión de un T4SS funcional y se detecta fácilmente en líneas de células gástricas cultivadas, células organoides y muestras de biópsia de pacientes con gastritis crónica inducida por H. pylori(6-9).
El daño inducido en el DNA se manifiesta en forma de rupturas de la doble cadena del DNA que son evidentes como discontinuidades en los cromosomas en metafase, como DNA degradado detectable mediante electroforesis en gel de campo pulsado y evidencia de intentos por parte de la célula dañada de reparar sus rupturas de la doble cadena.
Se han descrito dos vías principales de roturas de doble cadena inducidas por H. pylori; estas vías son complejas y probablemente complementarias, y afectan predominantemente a las células durante una fase específica del ciclo celular (fase S)(10). Aunque la actividad de H. pylori que daña el DNA se describió por primera vez hace más de una década, es solo ahora, gracias a Usui et al.(1) — que finalmente estamos comenzando a comprender cómo el daño en el DNA inducido por el patógeno promueve la transformación maligna: lo hace en el contexto de la deficiencia hereditaria de recombinación homóloga. En este sentido, es un ejemplo de carcinogénesis de «golpes múltiples», en el que se requieren dos o más «golpes» para que se produzca el cáncer.
¿Qué es la recombinación homóloga? ¿Cómo repara el DNA?
La recombinación homóloga generalmente se refiere al proceso a través del cual se intercambia información genética entre dos moléculas de DNA similares o idénticas, como durante la meiosis para generar diversidad genética; aquí, para simplificar, discutimos la recombinación homóloga en el contexto de la reparación de roturas de doble cadena, aunque debe señalarse que los factores de recombinación homóloga también están involucrados en la reparación de enlaces cruzados entre cadenas de DNA y la recuperación de horquillas de replicación estancadas y rotas(11). En las células de mamíferos, la recombinación homóloga es una de las dos vías principales para la reparación de roturas de doble cadena inducidas por fuentes tanto endógenas como exógenas. Es un proceso de reparación dependiente de la plantilla de alta fidelidad que tiene lugar durante las fases S y G2 del ciclo celular, cuando está disponible una molécula de DNA donante con una amplia homología de secuencia con el DNA roto (en forma de cromátida hermana) y que se usa como plantilla para la reparación(11). Se considera que la recombinación homóloga está libre de errores porque restaura el DNA dañado a su secuencia original exacta.
Por el contrario, las rutas alternativas de reparación de roturas de doble cadena de DNA, como las rutas de unión de extremos no homólogas o mediadas por microhomología, son propensas a introducir errores en la secuencia del DNA reparado.
¿Cómo aumenta el riesgo de cáncer gástrico la interacción entre la deficiencia de recombinación homóloga y la infección por H. pylori?
Las mutaciones de la línea germinal en genes que codifican proteínas de recombinación homóloga, como las variantes implicadas por Usui et al.(1) en el riesgo de cáncer gástrico, se asocian con predisposición al cáncer, trastornos del desarrollo y envejecimiento prematuro. Específicamente, se sabe que las variantes patogénicas de la línea germinal en ATM, BRCA2, BRCA1 y PALB2 causan una predisposición al cáncer de mama, ovario, próstata y páncreas. El cáncer gástrico, al menos en el contexto de la infección por H. pylori, ahora se ha agregado a esta lista. Las proteínas codificadas por estos genes tienen funciones clave durante los pasos iniciales de la recombinación homóloga (Figura 1A). En ausencia de cualquiera de los cuatro factores de recombinación homóloga, las células suelen cambiar a la vía de unión final no homóloga o mediada por microhomología o a otros mecanismos de reparación propensos a errores (Figura 1B).
Es notable que las variantes patogénicas en los genes de recombinación homóloga impulsen la tumorigénesis solo en el contexto de la infección por H. pylori. Esta observación tiene numerosas implicaciones, no solo para el diagnóstico, la prevención y posiblemente el tratamiento de la fracción de casos de cáncer gástrico con variantes genéticas patogénicas que surgen debido a la infección por H. pylori, sino también para una mejor comprensión de la biología de otros cánceres que surgen en un contexto de deficiencia de recombinación homóloga.
Es bastante concebible que se hayan pasado por alto otros factores ambientales que dañan el DNA y que contribuyen a la carcinogénesis humana. El estudio de Usui et al.(1) muestra que se necesita un enorme esfuerzo y acceso a cohortes bien anotadas de decenas de miles de pacientes y controles sanos para desentrañar interacciones complejas entre genes y medio ambiente y que este esfuerzo, combinado con un cuidadoso biobanco con buenos recursos, vale la pena.
También es ahora más evidente que nunca que se necesita una vacuna eficiente contra H.Pylori, ASAP.
Referencias Bibliográficas
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- Plummer M, Franceschi S, Vignat J, Forman D, de Martel C. Global burden of gastric cancer attributable to Helicobacter pylori. Int J Cancer 2015;136:487-490.
- Parsonnet J, Friedman GD, Vandersteen DP, et al. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma. N Engl J Med 1991;325:1127-1131.
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- Toller IM, Neelsen KJ, Steger M, et al. Carcinogenic bacterial pathogen Helicobacter pylori triggers DNA double-strand breaks and a DNA damage response in its host cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:14944-14949.
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Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.