Un riesgo creciente de infección con un número creciente de dosis previas de la vacuna COVID-19
Este estudio realizado con el personal y en la Cleveland Clinic en Ohio (la segunda mejor clínica en USA) encontró un efecto protector modesto general de la vacuna bivalente contra COVID-19 mientras las cepas circulantes estaban representadas en la vacuna y una protección más baja cuando las cepas circulantes ya no estaban representadas. No se encontró un efecto protector significativo cuando los linajes XBB eran dominantes. Muy importante, se encontró un riesgo creciente de nuevas infecciones con un número creciente de dosis previas de la vacuna COVID-19 como se han reportado previamente en varios trabajos.
RESUMEN
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El propósito de este estudio fue evaluar si una vacuna bivalente COVID-19 protege contra COVID-19.
Métodos.
Se incluyeron empleados de la Clínica Cleveland que trabajaban el día en que la vacuna bivalente COVID-19 estuvo disponible por primera vez para los empleados. La incidencia acumulada de COVID-19 se examinó durante las siguientes semanas. La protección proporcionada por la vacunación (analizada como una covariable dependiente del tiempo) se evaluó mediante la regresión de riesgos proporcionales de Cox. El análisis se ajustó para la fase pandémica cuando ocurrió el último episodio anterior de COVID-19 y la cantidad de dosis de vacunas anteriores recibidas.
Resultados.
(ver Figuras 1,2,3, y Tabla abajo).
Entre los 51011 empleados, 20689 (41 %) habían tenido un episodio anterior documentado de COVID-19 y 42064 (83 %) habían recibido al menos dos dosis de una vacuna contra el COVID-19. COVID-19 ocurrió en 2452 (5%) durante el estudio. El riesgo de COVID-19 aumentó con el tiempo desde el episodio anterior más reciente de COVID-19 y con la cantidad de dosis de vacunas recibidas anteriormente. En el análisis multivariable, el estado de vacunación bivalente se asoció de forma independiente con un menor riesgo de COVID-19 (HR, 0,70; IC del 95 %, 0,61-0,80), lo que llevó a una efectividad estimada de la vacuna (EV) del 30 % (95 % IC, 20-39%). En comparación con la última exposición al SARS-CoV-2 dentro de los 90 días, la última exposición 6-9 meses antes se asoció con el doble de riesgo de COVID-19, y la última exposición 9-12 meses antes con 3,5 veces el riesgo.
Conclusiones.
La vacuna bivalente contra la COVID-19 administrada a adultos en edad laboral brindó una protección modesta en general contra la COVID-19, mientras que las cepas del virus dominantes en la comunidad fueron las representadas en la vacuna. Entre 51011 empleados de Cleveland Clinic en edad laboral, el refuerzo de la vacuna bivalente COVID-19 fue un 30 % efectivo en la prevención de la infección, durante el tiempo en que las cepas del virus dominantes en la comunidad estaban representadas en la vacuna. Importante el hallazgo inesperado de un riesgo creciente de infección con un número creciente de dosis previas de la vacuna COVID-19 (ver Figuras 1,2,3, y Tabla abajo).
Effectiveness of the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Bivalent Vaccine
Nabin K. Shrestha, Patrick C. Burke, Amy S. Nowacki, James F. Simon, Amanda Hagen, Steven M. Gordon. MedRxIV.
doi: https://doi.org/10.1101/2022.12.17.22283625
INTRODUCCIÓN
Cuando las vacunas originales de RNA mensajero (mRNA) contra la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) estuvieron disponibles por primera vez en 2020, hubo amplia evidencia de eficacia de ensayos clínicos aleatorios . La efectividad de la vacuna se confirmó posteriormente mediante datos de efectividad clínica en el mundo real fuera de los ensayos clínicos , incluida una estimación de efectividad del 97 % entre los empleados dentro de nuestro propio sistema de salud . Esto fué cuando la población humana acababa de encontrarse con el nuevo virus del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), y el patógeno había exigido una alta carga de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Las vacunas fueron increíblemente efectivas para prevenir el COVID-19, salvaron una gran cantidad de vidas y cambiaron el impacto de la pandemia.
La adquisición continua de mutaciones en el virus, a partir de la evolución natural en respuesta a la interacción con la respuesta inmunitaria entre la población humana, condujo a la aparición y propagación de variantes del SARS-CoV-2. A pesar de esto, durante casi dos años desde el inicio de la pandemia, las personas previamente infectadas o vacunadas continuaron teniendo una protección sustancial contra la reinfección en virtud de la inmunidad natural o inducida por la vacuna . La llegada de la variante Omicron en diciembre de 2021 trajo un cambio significativo en el panorama de la protección inmunológica. Las personas previamente infectadas o vacunadas ya no estaban protegidas contra el COVID-19 . El refuerzo de la vacuna proporcionó cierta protección contra la variante Omicron , pero el grado de protección no se acercó al de la vacuna original contra las variantes pre-Omicron del SARS-CoV-2 . Después de la aparición de la variante Omicron, la infección previa con un linaje anterior de la variante Omicron protegió contra la infección posterior con un linaje posterior , pero esa protección pareció desaparecer en unos pocos meses . Durante la fase de Omicron de la pandemia, la protección frente a la inmunidad inducida por la vacuna disminuyó unos meses después de la vacunación de refuerzo .
El reconocimiento de que las vacunas originales contra el COVID-19 brindaron mucha menos protección después de la aparición de la variante Omicron estimuló los esfuerzos para producir vacunas más nuevas que fueran más efectivas. Estos esfuerzos culminaron con la aprobación por parte de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU., el 31 de agosto de 2022, de vacunas bivalentes de mRNA de COVID-19, que codificaban antígenos representados en la vacuna original, así como antígenos que representan los linajes BA.4/5 de Omicron. Dada la seguridad demostrada de las primeras vacunas de mRNA y la urgencia percibida de la necesidad de una herramienta preventiva más efectiva, estas vacunas fueron aprobadas sin demostración de efectividad en estudios clínicos.
El propósito de este estudio fue evaluar si la vacuna bivalente COVID-19 protege contra COVID-19.
DISCUSIÓN
Este estudio encontró que las vacunas bivalentes actuales fueron aproximadamente un 29 % efectivas en general en la protección contra la infección por SARS-CoV-2 cuando los linajes Omicron BA.4/5 eran las cepas circulantes predominantes, y la efectividad fué menor cuando las cepas circulantes ya no estaban representadas en la vacuna. No se pudo demostrar un efecto protector cuando los linajes XBB eran dominantes. La magnitud de la protección brindada por la vacunación bivalente mientras los linajes BA.4/5 eran dominantes fue similar a la estimada en otro estudio que utilizó datos del programa nacional de pruebas de SARS-CoV-2 .
Las fortalezas de nuestro estudio incluyen su gran tamaño de muestra y su realización en un sistema de salud donde un reconocimiento muy temprano de la importancia crítica de mantener una fuerza laboral eficaz durante la pandemia llevó a la dedicación de recursos para tener una contabilidad precisa de quién tenía COVID-19, cuándo se diagnosticó COVID-19, quién recibió una vacuna COVID-19 y cuándo. La metodología del estudio, que trata la vacunación bivalente como una covariable dependiente del tiempo, permitió determinar la efectividad de la vacuna en tiempo real.
El estudio tiene varias limitaciones. Las personas con infección previa no reconocida habrían sido clasificadas erróneamente como no infectadas previamente. Dado que la infección previa protege contra la infección posterior, tal clasificación errónea habría resultado en una subestimación del efecto protector de la vacuna. Sin embargo, hay pocas razones para suponer que las infecciones previas habrían faltado en los estados vacunados y no vacunados bivalentes a tasas desproporcionadas. Podría existir la preocupación de que aquellos que eligieron recibir la vacuna bivalente podrían haber estado más preocupados por la infección y es más probable que se hayan hecho la prueba cuando tenían síntomas, detectando así de manera desproporcionada más infecciones incidentes entre los que recibieron la vacuna bivalente. No encontramos una asociación entre la cantidad de pruebas de COVID-19 realizadas y la cantidad de dosis de vacunas anteriores, lo que sugiere que esto no fué un factor de confusión. Aquellos que eligieron recibir la vacuna bivalente habrían sido aquellos que tenían más probabilidades de tener un comportamiento de menor riesgo con respecto a COVID-19. Esto tendría el efecto de encontrar un mayor riesgo de COVID-19 en el estado no vacunado (ya que aquellos que optaron por no recibir la vacuna bivalente, con un comportamiento de mayor riesgo esperado, permanecieron en el estado no vacunado durante todo el período del estudio), lo que podría sobrestimar la efectividad de la vacuna. La disponibilidad generalizada de kits de prueba en el hogar podría haber reducido la detección de infecciones incidentes. Este efecto potencial debería mitigarse un poco en nuestra cohorte de atención médica porque uno necesita una NAAT para obtener tiempo libre pagado, lo que brinda un fuerte incentivo para obtener una NAAT si uno da positivo en casa. Incluso si se supone que algunas personas optaron por no hacer un seguimiento de un resultado positivo de la prueba casera con una NAAT, es muy poco probable que las personas hubieran optado por realizar la NAAT después de recibir la vacuna bivalente más que antes de recibir la vacuna, a tasas desproporcionadas suficiente para afectar los hallazgos del estudio. No pudimos distinguir entre infecciones sintomáticas y asintomáticas y tuvimos que limitar nuestros análisis a todas las infecciones detectadas. Las variables que no se consideraron podrían haber influido sustancialmente en los hallazgos. Hubo muy pocas enfermedades graves para que el estudio pudiera determinar si la vacuna redujo la gravedad de la enfermedad. Por último, nuestro estudio se realizó en una población de atención médica y no incluyó niños y algunos sujetos de edad avanzada, y la mayoría de los sujetos del estudio no habrían estado inmunocomprometidos.
Una posible explicación para una efectividad de la vacuna más débil de lo esperado es que una proporción sustancial de la población puede haber tenido una infección previa por la variante asintomática de Omicron. Se ha estimado que aproximadamente un tercio de las infecciones por SARS-CoV-2 son asintomáticas en estudios que se han realizado en diferentes lugares en diferentes momentos . Si es así, la protección de la vacuna bivalente puede haber estado enmascarada porque aquellos con una infección previa por la variante Omicron pueden haber estado algo protegidos contra el COVID-19 en virtud de la inmunidad natural. Un estudio de seroprevalencia realizado por los CDC encontró que para febrero de 2022, el 64 % de la población del grupo de edad de 18 a 64 años y el 75 % de los niños y adolescentes tenían evidencia serológica de infección previa por SARS-CoV-2 , con casi la mitad de la serología positiva atribuida a infecciones que ocurrieron entre diciembre de 2021 y febrero de 2022, que habrían sido predominantemente infecciones del linaje Omicron BA.1/BA.2. Dado que se espera que una proporción tan grande de la población ya haya estado expuesta previamente a la variante Omicron del SARS-CoV-2, podría existir cierta preocupación de que es poco probable que una proporción sustancial de personas obtenga algún beneficio significativo de una vacuna bivalente.
La asociación de un mayor riesgo de COVID-19 con un mayor número de dosis de vacunas anteriores fue inesperada. Una explicación simplista podría ser que aquellos que recibieron más dosis tenían más probabilidades de ser personas con mayor riesgo de COVID-19. Una pequeña proporción de individuos puede haber encajado en esta descripción. Sin embargo, la mayoría de los sujetos en este estudio eran generalmente jóvenes y todos eran elegibles para haber recibido al menos 3 dosis de la vacuna antes de la fecha de inicio del estudio, y tuvieron todas las oportunidades para hacerlo. Por lo tanto, aquellos que recibieron menos de 3 dosis (46 % de las personas en el estudio) no eran los que no eran elegibles para recibir la vacuna, sino los que optaron por no seguir las recomendaciones de los CDC para mantenerse al día con la vacunación contra el COVID-19, y uno podría razonablemente esperar que estos individuos hayan sido más propensos a haber exhibido un comportamiento más arriesgado. A pesar de esto, su riesgo de adquirir COVID-19 fue menor que aquellos que recibieron una mayor cantidad de dosis de vacunas anteriores. Este no es el único estudio que encuentra una posible asociación con más dosis previas de vacunas y un mayor riesgo de COVID-19. Durante una ola de Omicron en Islandia, se encontró que las personas que habían recibido previamente 2 o más dosis tenían mayores probabilidades de reinfección que aquellas que habían recibido menos de 2 dosis de vacuna, en un análisis no ajustado . Un gran estudio encontró, en un análisis ajustado, que aquellos que tenían una variante de Omicron después de recibir previamente tres dosis de la vacuna tenían un mayor riesgo de reinfección que aquellos que tenían una variante de Omicron después de recibir previamente dos dosis de la vacuna . Otro estudio encontró, en un análisis multivariable, que recibir dos o tres dosis de una vacuna de mRNA después de una COVID-19 anterior se asoció con un mayor riesgo de reinfección que recibir una sola dosis . La impronta inmunitaria de la exposición previa a diferentes antígenos en una vacuna anterior , y el cambio de clase hacia anticuerpos IgG4 específicos de espigas no inflamatorios después de la vacunación repetida con mRNA de SARS-CoV-2 , se han sugerido como posibles mecanismos para explicar por qué la vacuna anterior puede proporcionar menos protección de lo esperado. Todavía tenemos mucho que aprender sobre la protección de la vacuna contra el COVID-19 y, además de la efectividad de una vacuna, es importante examinar si las dosis múltiples de la vacuna administradas a lo largo del tiempo pueden no tener el efecto beneficioso que generalmente se supone.
En conclusión, este estudio encontró un efecto protector modesto general de la vacuna bivalente contra COVID-19 mientras las cepas circulantes estaban representadas en la vacuna y una protección más baja cuando las cepas circulantes ya no estaban representadas. No se encontró un efecto protector significativo cuando los linajes XBB eran dominantes. El hallazgo inesperado de un riesgo creciente con un número creciente de dosis previas de la vacuna COVID-19 , refuerza previos trabajos que documentaron que a mayor número de dosis de vacunas mRNA mayor riesgo de infección por Covid-19.
Figura 1.
Incidencia acumulada de COVID-19 para sujetos estratificados por la fase pandémica durante la cual ocurrió el último episodio anterior de COVID-19 del sujeto. El día cero fue el 12 de septiembre de 2022, día en que se empezó a ofrecer la vacuna bivalente a los empleados. Las estimaciones puntuales y los intervalos de confianza del 95 % se alteran a lo largo del eje x para mejorar la visibilidad.
Figura 2.
Incidencia acumulada de COVID-19 para sujetos estratificados por el número de dosis de vacuna COVID-19 recibidas previamente. El día cero fue el 12 de septiembre de 2022, día en que se empezó a ofrecer la vacuna bivalente a los empleados. Las estimaciones puntuales y los intervalos de confianza del 95 % se alteran a lo largo del eje x para mejorar la visibilidad.
Figura 3.
Gráfico de Simon-Makuch que compara la incidencia acumulada de COVID-19 para los estados vacunados bivalentes y vacunados no bivalentes. El día cero fue el 12 de septiembre de 2022, día en que se empezó a ofrecer la vacuna bivalente a los empleados. Las estimaciones puntuales y los intervalos de confianza del 95 % se alteran a lo largo del eje x para mejorar la visibilidad.
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.