Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.
Resumen
ChatGPT VERSIÓN
PD-1, una proteína de muerte celular programada 1, es un receptor inhibidor crucial en la activación de linfocitos que actúa como un punto de control inmunitario. Su estimulación sostenida en microambientes tumorales resulta en la expresión de PD-1 en células T anérgicas y agotadas.
=> Recibir por Whatsapp las noticias destacadas
El uso de anticuerpos que bloquean PD-1 ha revolucionado la terapia contra el cáncer, pero también puede desencadenar efectos adversos relacionados con el sistema inmunológico, incluyendo artritis reumatoide.
Un estudio reciente evaluó el peresolimab, un anticuerpo monoclonal diseñado para estimular PD-1, en pacientes con artritis reumatoide. Aunque la expresión de PD-1 es alta en las células T infiltradas en los tejidos sinoviales, la expresión de PD-L1 es baja, lo que indica una posible regulación a la baja de la señalización inhibidora de PD-1.
El estudio de fase 2 mostró la eficacia de una dosis de 700 mg de peresolimab en el tratamiento de la artritis reumatoide. Sin embargo, se necesita más investigación para determinar la dosis óptima y evaluar los posibles efectos adversos a largo plazo, como el desarrollo de cáncer.
A pesar de que los niveles de proteína C reactiva (PCR) no disminuyeron durante el ensayo, el cambio en el puntaje de actividad de la enfermedad para 28 articulaciones según el nivel de PCR (DAS28-CRP) mostró una mejora clínicamente relevante.
Este enfoque terapéutico tiene el potencial de restablecer la respuesta inmunitaria o restaurar la tolerancia inmunitaria en pacientes con artritis reumatoide que no han respondido adecuadamente a tratamientos previos.
En resumen, el uso de peresolimab para estimular PD-1 muestra promesa en el tratamiento de la artritis reumatoide, pero se necesitan más investigaciones para determinar su dosificación óptima y evaluar los posibles efectos adversos a largo plazo.
RPC VERSIÓN
La proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) es un receptor inhibidor crítico en la activación de los linfocitos, que actúa como un punto de control inmunitario para evitar la activación continua de las células T después de una respuesta inmunitaria y para mantener la tolerancia inmunitaria periférica.
PD-1 es un marcador de células T que han sido activadas con un antígeno. Con la estimulación sostenida de las células T, como ocurre en los microambientes tumorales, la PD-1 se expresa en las células T CD4+ anérgicas y reguladoras y en las células T CD8+ agotadas. La expresión de PD-1 por parte de las células T auxiliares es necesaria para su interacción funcional con las células B(1).
Tuttle y sus colegas (2) informan sobre los hallazgos de un ensayo de fase 2 de peresolimab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide. Peresolimab es un anticuerpo monoclonal humanizado diseñado para estimular PD-1, con el objetivo de suprimir la activación de las células T.
Este enfoque novedoso proporciona un mecanismo terapéutico emocionante para el tratamiento de la artritis reumatoide y potencialmente otras enfermedades autoinmunes en las que los linfocitos activados por antígenos juegan un papel patogénico.
La manipulación exitosa de la vía del ligando PD-1-PD-1 (PD-L1) ya ha revolucionado la terapia contra el cáncer(3). La inhibición de esta interacción receptor-ligando (inhibición del punto de control) con el uso de anticuerpos que bloquean PD-1 o previenen la ligadura de PD-1 con PD-L1 expresado en la superficie de células presentadoras de antígeno activadas y células cancerosas aumenta las capacidades inflamatorias y citotóxicas de las células T experimentadas con antígeno.
El arsenal de inhibidores de puntos de control también incluye otros objetivos, como la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), para prevenir la coinhibición a través de CD80 y CD86 expresados en células presentadoras de antígenos.
Aunque los inhibidores de puntos de control mejoran el ataque de células T específicas del tumor, también pueden activar e incrementar las células T autorreactivas.
Este enfoque ha tenido el costo de inducir muchos eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico, incluidas enfermedades que se asemejan a la miositis autoinmune, la tiroiditis, la colitis y, lo que es más importante para el estudio que resumidos ahora, la artritis reumatoide(4). Por lo tanto, era razonable imaginar que la activación de PD-1 podría ser beneficioso en pacientes con artritis reumatoide.
Mientras que PD-1 es expresado por muchas células T que se infiltran en los tejidos sinoviales de la artritis reumatoide y está regulado al alza en los tejidos sinoviales de pacientes con artritis reumatoide temprana o establecida en comparación con los tejidos de pacientes con osteoartritis, la expresión de PD-L1 en los tejidos sinoviales es baja.
Esto se ve a pesar de que las células dendríticas se activan en los tejidos sinoviales en la artritis reumatoide. Por el contrario, se supone que los niveles elevados de PD-1 soluble se unen a PD-L1 en pacientes con artritis reumatoide, lo que expone niveles mayores de CD80 de superficie en las células dendríticas para la activación inmunitaria(5,6). Tomados en su conjunto , estos cambios en la coestimulación en relación con la coinhibición darían como resultado en la regulación a la baja de la señalización inhibidora de PD-1, que podría restaurarse mediante la estimulación del receptor PD-1 por peresolimab.
El ensayo de fase 2 controlado con placebo realizado por Tuttle y sus colegas incluyó a 98 adultos con artritis reumatoide de moderada a grave y mostró la eficacia de la dosis de 700 mg de peresolimab. Este pequeño ensayo no determinó la dosis óptima de peresolimab, porque el análisis de la dosis de 300 mg fue exploratorio y el ensayo se centró en una dosis de 700 mg.
Un estudio de rango de dosis y un ensayo de fase 3 más grande y prolongado serán importantes para evaluar más a fondo este nuevo enfoque prometedor para el tratamiento de la artritis reumatoide.
Este ensayo no identificó señales de efectos adversos significativos, pero se necesita precaución, dado el período de seguimiento corto y el tamaño de la muestra pequeña. Debido a que este enfoque terapéutico no es específico de antígeno, una de las mayores preocupaciones sobre el tratamiento se relaciona con el desarrollo de cáncer, un evento adverso que probablemente no se habría identificado durante el corto período de tiempo del ensayo.
Sin embargo, esta prueba tiene muchos puntos fuertes. Peresolimab tuvo un beneficio clínicamente relevante en el resultado primario: el cambio desde el inicio hasta la semana 12 en el puntaje de actividad de la enfermedad para 28 articulaciones según el nivel de proteína C reactiva (DAS28-CRP).
De interés, los niveles séricos de PCR no disminuyeron durante el ensayo a pesar de esta respuesta clínica. Aunque las razones de la falta de cambio en los niveles de PCR no están completamente claras, la PCR está regulada por STAT3, que es activado tanto por la molécula antiinflamatoria interleucina-10 como por la molécula proinflamatoria interleucina-6; por lo tanto, los niveles de CRP pueden depender de la presencia de interleucina-10 o interleucina-6 (7,8).
Sin embargo, los hallazgos de CRP en este ensayo brindan validación de que el cambio beneficioso en el DAS28-CRP se debió a la mejoría clínica y no simplemente a una descenso de los niveles de PCR.
Otro punto fuerte del ensayo es la inclusión de pacientes que habían tenido una respuesta inadecuada al tratamiento previo con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) biológicos o sintéticos dirigidos, porque estos pacientes suelen tener tasas de respuesta más bajas en los ensayos clínicos de artritis reumatoide.
Muchas de las terapias actuales para la artritis reumatoide actúan bloqueando las vías proinflamatorias y, a menudo, la enfermedad reaparece cuando se interrumpen estas terapias. Peresolimab tiene el potencial de restablecer la respuesta inmunitaria o restaurar la tolerancia inmunitaria (9).
Aunque este ensayo es un paso adelante prometedor, aún quedan muchas preguntas. ¿Los estudios mecánicos validarán la predicción de que el agonismo de PD-1 mejora la anergia y la regulación de las células T en la artritis reumatoide? ¿Cuánto tiempo persistirán los efectos de peresolimab después de que se suspenda el tratamiento, y estos efectos crearán un mejor entorno inmunitario para la respuesta a otros FARME? ¿La administración de peresolimab durante la etapa temprana de la enfermedad dará como resultado un efecto inmunosupresor más prolongado que la administración en pacientes con enfermedad establecida?
Aunque se desconocen las respuestas a estas preguntas, este ensayo abre un capítulo nuevo y refrescante y estimulante, en el tratamiento de la artritis reumatoide e introduce un enfoque que también podría aplicarse al tratamiento de otras enfermedades autoinmunes impulsadas por linfocitos activados por antígenos como Lupus Sistémico eritematoso, Tiroiditis autoinmune, polimiositis .
Referencias Bibliográficas
- Shi J, Hou S, Fang Q, Liu X, Liu X, Qi H. PD-1 controls follicular T helper cell positioning and function. Immunity 2018;49(2):264-274.e4.
- Tuttle J, Drescher E, Simón-Campos JA, et al. A phase 2 trial of peresolimab for adults with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2023;388:1853-1862.
- Sun C, Mezzadra R, Schumacher TN. Regulation and function of the PD-L1 checkpoint. Immunity 2018;48:434-452.
- Cappelli LC, Bingham CO III. Expert perspective: immune checkpoint inhibitors and rheumatologic complications. Arthritis Rheumatol 2021;73:553-565.
- Guo Y, Walsh AM, Canavan M, et al. Immune checkpoint inhibitor PD-1 pathway is down-regulated in synovium at various stages of rheumatoid arthritis disease progression. PLoS One 2018;13(2):e0192704-e0192704.
- Canavan M, Floudas A, Veale DJ, Fearon U. The PD-1:PD-L1 axis in inflammatory arthritis. BMC Rheumatol 2021;5:1-1.
- Ngwa DN, Pathak A, Agrawal A. IL-6 regulates induction of C-reactive protein gene expression by activating STAT3 isoforms. Mol Immunol 2022;146:50-56.
- Schmetterer KG, Pickl WF. The IL-10/STAT3 axis: contributions to immune tolerance by thymus and peripherally derived regulatory T-cells. Eur J Immunol 2017;47:1256-1265.
- Sharkey P, Thomas R. Immune tolerance therapies for autoimmune diseases: shifting the goalpost to cure. Curr Opin Pharmacol 2022;65:102242-102242.