Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.
Recientemente, Loftus et al. (. Loftus EV Jr, Panés J, Lacerda AP, et al. Upadacitinib induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2023;388:1966-1980.) informan los resultados de tres ensayos de upadacitinib (un fármaco de molécula pequeña que inhibe la proteína Janus kinase [JAK] 1 [JAK1]) para el tratamiento de la enfermedad de Crohn de moderada a grave, una enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Dos eran ensayos de terapia de inducción y uno era un ensayo de terapia de mantenimiento.
¿Qué es la EII y en quién se desarrolla?
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Las EII incluyen la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Estos son trastornos intestinales inmunológicos que se caracterizan por inflamación en la evaluación endoscópica, histológica y radiográfica. Mientras que la colitis ulcerosa se limita a la mucosa del colon, la enfermedad de Crohn puede afectar a cualquier parte del tubo digestivo, aunque suele afectar al íleon (parte terminal del intestino delgado), al colon o a ambos.
¿Cuáles son las manifestaciones de la enfermedad de Crohn?
La mayoría de los pacientes presentan dolor abdominal, diarrea y fatiga. Los niños con la enfermedad de Crohn son susceptibles al retraso en el crecimiento. La anemia por deficiencia de hierro es común. Las fístulas perianales, una complicación mórbida, se desarrollan en aproximadamente el 20% de los pacientes con enfermedad de Crohn. Otras manifestaciones extraintestinales incluyen artritis y pioderma gangrenoso o eritema nodoso.
¿Qué lo causa?
Las causas de la enfermedad de Crohn son heterogéneas y complejas. Hay más de 240 loci genéticos implicados en su patogenia; la mayoría de los estudios genéticos se han limitado a poblaciones europeas. Sin embargo, está claro que los cambios en el microbioma y la activación de la respuesta inmune de la mucosa son necesarios para la expresión de la enfermedad. Los estudios de activación de la vía inmunitaria en personas con enfermedad de Crohn implican inflamación mediada por células T auxiliares tipo 17 (Th17) y las citocinas factor de necrosis tumoral (TNF), interleucina-23, interleucina-17 e interferón-γ. Sin embargo, la causa raíz de la enfermedad de Crohn son mutaciones en el gene NOD2, que normalmente participa en la supresión y regulación de la respuesta inmune innata y adquirida.
¿Cuáles son los objetivos de los medicamentos existentes?
Factor de necrosis tumoral (TNF)
El advenimiento de la terapia anti-TNF fué fundamental para el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Infliximab y, posteriormente, adalimumab, que inhiben el TNF, dieron lugar a una mayor probabilidad de remisión clínica a corto plazo y, entre los pacientes que inicialmente respondieron, también a largo plazo. Se utilizó la endoscopia para establecer la eficacia en los primeros ensayos de infliximab y adalimumab. En estos ensayos, la actividad endoscópica (úlceras e inflamación) disminuyó o se resolvió con el tratamiento; estos resultados marcaron el comienzo de la era actual en la que la cicatrización de la «mucosa», determinada por la actividad endoscópica, es el punto final terapéutico predominante. El talón de Aquiles de la terapia anti-TNF, especialmente el infliximab, incluye la inmunogenicidad y la pérdida de respuesta. Desafortunadamente, los pacientes que no responden a la terapia anti-TNF tienen una respuesta deficiente a los agentes subsiguientes.
interleucina-23
Se cree que la producción de interleucina-23, principalmente por macrófagos intestinales CD14 positivos (pero también células dendríticas y células epiteliales) en la mucosa del intestino, activa las células Th17, lo que hace que produzcan TNF, interleucina-6, interleucina-17A , e interleucina-22, que perpetúan la inflamación . La interleucina-23 comprende dos subunidades: p19 y p40. Los agentes biológicos aprobados para el tratamiento de la enfermedad de Crohn incluyen inhibidores de la interleucina-23, como ustekinumab (que se dirige a la subunidad p40 y, por lo tanto, inhibe la interleucina-12, una citocina compuesta por p40 y otra subunidad proteica), risankizumab (que se dirige a la subunidad p19) y guselkumab (que también se dirige a p19 ). Ustekinumab solo tiene una eficacia modesta en pacientes que han estado expuestos a agentes anti-TNF previamente; hay alguna indicación de que los inhibidores más nuevos, que se dirigen a p19, pueden tener una mayor eficacia.
La integrina α4β7
Vedolizumab, que inhibe el tráfico de linfocitos de localización intestinal hacia el intestino (inhibe la integrina α4β7 en la superficie de los linfocitos), es eficaz en pacientes que no han recibido tratamiento previo, pero menos en aquellos que ya han sido tratados con fármacos anti-TNF .
¿Por qué las JAK son dianas en la enfermedad de Crohn?
Upadacitinib es un inhibidor de molécula pequeña de JAK1 . Los transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT) son factores de transcripción que, al ser fosforilados por una JAK, se translocan al núcleo, se unen a secuencias de DNA afines y activan la transcripción de ciertos genes. En el sistema inmunitario, diferentes receptores de citoquinas se unen a diferentes parejas de JAK y STAT para orquestar una respuesta inmunitaria apropiada o, en el caso de la EII, inapropiada. En pocas palabras, debido a que las citoquinas en sí mismas son dianas de fármacos eficaces, los componentes de las vías a través de las cuales emiten señales también son dianas candidatas. En un estudio que examinó células inmunitarias innatas aisladas de muestras de biópsia intestinal obtenidas de pacientes con EII, múltiples genes JAK-STAT y la vía STAT3 aumentaron en el tejido inflamado, especialmente en pacientes con enfermedad refractaria al tratamiento anti-TNF.
¿Eficaz upadacitinib?
Sí. A pesar de los resultados decepcionantes con tofacitnib, Loftus et al. descubrió que upadacitinib era eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Crohn de moderada a grave. Un factor importante para evaluar la eficacia es la proporción de pacientes que fueron tratados previamente con productos biológicos. Aproximadamente el 75% de los pacientes en general en los ensayos informados por Loftus et al. había estado expuesto a al menos un fármaco biológico. Los puntos finales primarios fueron la remisión clínica y la respuesta endoscópica. En los ensayos de inducción, el porcentaje de pacientes que tuvieron remisión clínica fue casi el doble con upadacitinib que con placebo, y el porcentaje de pacientes con respuesta endoscópica fue al menos tres veces mayor con upadacitinib.
Es difícil comparar los hallazgos entre los estudios debido a las diferencias en las características de los pacientes y los criterios de valoración. Dicho esto, las incidencias de remisión clínica observadas por Loftus et al. fueron mayores que los observados en la mayoría de los estudios de fármacos biológicos para tratar la enfermedad de Crohn. Además, upadacitinib tuvo más probabilidades que el placebo de resolver las manifestaciones extraintestinales.
¿Algún otro beneficio de upadacitinib para la enfermedad de Crohn?
Upadacitinib se administra por vía oral. Los pacientes y sus médicos generalmente están preocupados por los productos biológicos inyectables y tienden a sentirse menos intimidados por los medicamentos orales, que pueden suspenderse y comenzarse sin consecuencias potenciales de inmunogenicidad. También puede haber menos pérdida de un fármaco de molécula pequeña que de un fármaco a base de proteínas en pacientes con enteropatía con pérdida de proteínas derivada de una inflamación intestinal grave.
¿Qué hay de los efectos secundarios?
Loftus et al. informó un efecto de la dosis sobre el riesgo de infección por herpes zoster, un hallazgo consistente con los efectos de clase conocidos de los inhibidores de JAK. No encontraron evidencia de complicaciones cardiovasculares o tromboembólicas, que se observaron previamente en pacientes con artritis reumatoide tratados con tofacitinib y que dieron lugar a una advertencia de recuadro negro. Sin embargo, se requerirá el tratamiento de un mayor número de pacientes durante más tiempo, para determinar si upadacitinib está asociado con un riesgo de tales complicaciones.
Entre los eventos adversos específicos de upadacitinib más comunes se encuentran la anemia y el acné. El aumento de la anemia puede deberse a los efectos no deseados de upadacitinib sobre la señalización de eritropoietina a través de JAK2. Además, hubo siete perforaciones intestinales (en seis pacientes que recibieron upadacitinib y en uno que recibió placebo), un hallazgo que recuerda a los estudios de la enfermedad de Crohn realizados con anti-interleucina-6, que también se asoció con perforaciones intestinales.
¿Que sigue?
Será importante comprender la amplitud de la eficacia de upadacitinib en el espectro completo de la enfermedad de Crohn. Las fístulas perianales son una complicación angustiante, a menudo dolorosa, de la enfermedad de Crohn, y los polimorfismos en JAK1 se han relacionado con la enfermedad fistulizante perianal. Se justifica un estudio sobre el uso de upadacitinib en pacientes con enfermedad perianal, así como estudios de medicamentos para tratar la enfermedad de Crohn en personas negras e hispanas, que estuvieron subrepresentadas en estos y otros ensayos. También se justifica una evaluación oportuna de la seguridad en el embarazo y los efectos sobre la fertilidad; las personas con EII suelen ser jóvenes y no se les debe negar innecesariamente el acceso a los inhibidores de JAK.