Resumen
La conducta sexual masculina es natural y placentera. A pesar de su importancia en la reproducción, aún no se ha identificado claramente un conjunto de conexiones cerebrales específicas que controle el apareamiento sexual masculino y la sensación de gratificación. En un estudio reciente realizado por Bayley y su equipo (CELL.11 de agosto de 2023, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.021), se ha descubierto un grupo de conexiones neuronales que desempeñan un papel esencial en el apareamiento masculino. Estas conexiones conectan los mediadores químicos (feromonas y sustancia P) con un grupo de neuronas llamadas BNSTprTac1, que a su vez se conectan con neuronas POATacr1. Estas neuronas POATacr1 tienen un efecto en las áreas cerebrales que controlan los movimientos motores del apareamiento y la sensación de gratificación.
Las señales quimiosensoriales son críticas para detectar parejas potenciales y provocar el comportamiento sexual. Las neuronas BNSTprARO masculinas utilizan señales de las feromonas para distinguir entre sexos y guiar el apareamiento hacia las hembras y la agresión hacia los machos.
Las neuronas BNSTprTac1 tienen un papel primordial en este proceso, liberando una sustancia llamada sustancia P después del reconocimiento de la pareja. Esta sustancia P potencia la actividad de las neuronas POATacr1 a través de un receptor llamado Tacr1, lo que inicia el proceso de apareamiento. La activación experimental de las neuronas POATacr1 desencadena el proceso de apareamiento, incluso en machos que ya están sexualmente satisfechos. Este proceso es placentero y resulta en la liberación de dopamina, lo que lleva a una sensación de autoestimulación en estas células. En resumen, el estudio de Bayley y su equipo ha identificado un conjunto de conexiones cerebrales que son responsables de aspectos clave del comportamiento sexual masculino, como la selección de la pareja del sexo opuesto, los movimientos que se llevan a cabo en el apareamiento, el impulso y la sensación de gratificación.
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El apareamiento, un comportamiento social esencial, está conectado al desarrollo del cerebro y se puede realizar sin experiencia previa. Este programa innato permite a los animales( incluyo al ser humano) procrear al alcanzar la madurez sexual y es especialmente ventajoso si los encuentros con parejas potenciales son poco frecuentes. De hecho, los ratones salvajes son solitarios, los machos individuales pueden ocupar grandes territorios, y los machos sexualmente novatos se aparean con las hembras. A pesar de la manejabilidad experimental de los procesos con patrones de desarrollo en los ratones, queda por definir un circuito neuronal especificado molecularmente que gobierne el apareamiento de los machos.
Las señales quimiosensoriales son críticas para detectar parejas potenciales y provocar el comportamiento sexual. Las neuronas BNSTprTac1 masculinas utilizan señales quimiosensoriales(feromonas) para distinguir entre sexos y guiar el apareamiento hacia las hembras y la agresión hacia los machos. Otras poblaciones neuronales también son críticas para el apareamiento masculino, incluyendo más prominentemente el área preóptica (POA) del hipotálamo, pero estos no parecen codificar el sexo de los congéneres en machos sexualmente novatos, aunque queda por definir su identidad a nivel molecular , se sabe que regulan tanto el apareamiento como la agresión. Ha sido un desafío identificar las neuronas que regulan el apareamiento masculino pero no la agresión. Estos hallazgos han llevado a un modelo en el que el apareamiento, la agresión y otros comportamientos sociales están regulados por un conjunto común de regiones cerebrales, incluido el núcleo principal del núcleo del lecho de la estría terminal (BNSTpr) y POA, de modo que surgen estos comportamientos como resultado emergente de la actividad de esta red. Finalmente, la mayoría de los estudios sobre apareamiento se han realizado en machos con experiencia sexual. Trabajos recientes sobre estas poblaciones neuronales revelan una plasticidad significativa en respuesta a los estados internos y la experiencia social, lo que dificulta discernir su contribución a las manifestaciones innatas del apareamiento.
Dada la primacía del apareamiento sobre la reproducción, los circuitos neuronales también deben generar un deseo de aparearse. Tal motivación sexual promueve la búsqueda de pareja, y los roedores machos soportarán hasta golpes en las patas para tener acceso a las hembras. Las vías dopaminérgicas modulan el deseo o impulso sexual, pero no se comprende bien cómo influyen en los circuitos que promueven el apareamiento.
El comportamiento sexual es gratificante, presumiblemente como un medio para mejorar la reproducción, pero la forma en que los circuitos neuronales implementan esto es difícil de entender completamente. Además, no está claro si tales vías neuronales son específicas de la recompensa relacionada con el apareamiento. Los estudios clásicos de autoestimulación neuronal han sugerido la presencia de un “centro de placer” para el apareamiento en el cerebro. Quedaba por determinar tanto la identidad de este centro de placer como su relación con el circuito de apareamiento.
Baylor y colegas usaron una combinación de genética molecular, monitoreo de actividad neuronal y estudios funcionales para abordar estos problemas de larga data. Sus estudios revelan un circuito neuronal molecularmente especificado y conectado al desarrollo que distingue entre sexos, está inervado por vías quimiosensoriales, implementa programas motores para el apareamiento pero no para la agresión, y gobierna el impulso y la recompensa sexual.
Bayley y colegas han identificado un circuito neuronal para el comportamiento sexual masculino innato (Figura 1 ). Este circuito permite el reconocimiento de parejas potenciales y demostraciones motoras de apareamiento, rejuvenece el impulso sexual y hace que el apareamiento sea gratificante. Además, sus hallazgos muestran que el cerebro emplea distintos circuitos neuronales para generar el apareamiento y la agresión de los machos.
Un circuito de apareamiento masculino
El comportamiento sexual masculino está regulado por un estado o impulso motivacional (la libido en los humanos) que permite que incluso los animales sexualmente ingenuos se apareen. También es gratificante en el sentido de que los humanos informan que es placentero y los animales buscan aparearse repetidamente. El circuito neuronal que Bayley y colegas han descubierto incorpora estas y otras características esenciales del comportamiento sexual masculino. Recibe información sensorial, reconoce parejas potenciales, provoca el apareamiento incluso en machos sexualmente ingenuos, gobierna el impulso sexual y su activación es gratificante.
Las neuronas BNSTprAro, de las cuales las neuronas BNSTprTac1 son un subconjunto, exhiben un dimorfismo sexual extremo en el sentido de que provocan el comportamiento sexual masculino solo en los machos.
Las neuronas BNSTprTac1 de machos sexualmente vírgenes proporcionan una firma de actividad neuronal de reconocimiento sexual, una firma predictiva de apareamiento posterior con hembras y peleas con machos. Los USV se han utilizado como un sustituto para el reconocimiento del sexo y para categorizar el apareamiento masculino como de naturaleza sexual o agresiva. Sin embargo, solo los machos con experiencia sexual emiten USV de manera diferente y confiable a las hembras, y estos USV se rigen por el contexto, los antecedentes genéticos. , y experiencia previa, incluso con machos. Por lo tanto, existen importantes factores de confusión en el uso de USV para categorizar el apareamiento masculino como sexual o con intención agresiva o como sustituto del reconocimiento sexual. Puede ser más informativo etiquetar el apareamiento masculino de manera agnóstica con rutinas motoras compartidas entre especies y usar la firma de actividad de las neuronas BNSTprTac1 como medida de reconocimiento sexual.
Ha sido un desafío identificar las neuronas que regulan el apareamiento masculino pero no la agresión. Esto ha llevado a un modelo en el que todos los comportamientos sociales innatos están co-regulados por varias regiones del cerebro que comprenden una «red de comportamiento social». Esta red se propone como un sistema de una sola capa totalmente conectado, con comportamientos individuales que surgen como una salida emergente.
Muy interesante, los autores encontraron que existen asimetrías de patrones de desarrollo en la codificación neuronal del apareamiento masculino. Las neuronas BNSTprTac1, pero no POATacr1, reciben señales de feromonas para la elección de la hembra como pareja.Si se impide o desactiva estas señales, las neuronas BNSTpr no pueden distinguir entre sexos en la elección de pareja para aparear. Este dato es muy interesante, se podría especular que machos que tienen desactivado (temporal o permanentemente) el estímulo de las feromonas sobre las neuronas BNSTprTac1 tendrían alterado el reconocimiento exclusivo del sexo femenino para aparearse y no podrían distinguir entre sexos. En esas circunstancias, a diferencia de las condiciones normales donde el macho elige la hembra y luego tiene el comportamiento de apareamiento , el macho podría elegir a machos o hembras ,y tendría atracción sexual y apareamiento con machos o hembras. Indudablemente, esto sentaría bases moleculares neuronales para la conducta homosexual.
Los estudios de Bayley y colegas, establecen además una relación aguas arriba-aguas abajo entre las neuronas BNSTprTac1 y POATacr1. Estudios recientes han identificado centros adicionales que regulan el apareamiento y la agresión de los machos y podría considerarse que comprenden una red extendida de comportamiento social. Sin embargo, el flujo de información, incluso dentro de esta red extendida, no puede compensar la desactivación de las neuronas POATacr1. Así pues, en contraste con una red de comportamiento social, existe transferencia direccional de información en un circuito neuronal que impulsa el apareamiento masculino pero no otro comportamiento social innato, la agresión.
Las neuronas POATacr1 no solo transmiten información de las neuronas BNSTprTac1. Primero, regulan el apareamiento y no la agresión. También codifican un mecanismo de temporizador que retrasa el inicio del apareamiento después del reconocimiento del sexo. Este retraso en el inicio del apareamiento dura varios minutos, mientras que las neuronas BNSTprTac1 de los machos reconocen a las hembras en cuestión de segundos. La transmisión excitatoria potenciada por la sustancia P en las neuronas POATacr1, que ocurre durante varios minutos, proporciona un mecanismo de temporizador para el retraso en el inicio del apareamiento. De acuerdo con esta noción, la activación experimental de las neuronas POATacr1, pero no de las neuronas BNSTprTac1, evita este retraso para desencadenar el apareamiento. En términos más generales, un temporizador biológico puede haber evolucionado para permitir que los animales evalúen otras contingencias, como la proximidad de los depredadores antes del apareamiento.
Las proyecciones de POATacr1 a VTA y PAG impulsan el apareamiento, el refuerzo y la recuperación inmediata de los machos del período refractario (PAG, 7/7 machos; VTA, 1/1 macho). Puede haber neuronas POATacr1 que se proyecten únicamente a estos objetivos y regulen subconjuntos de estas características de comportamiento. Alternativamente, la transmisión simultánea de estas características puede ser una propiedad integral del circuito de acoplamiento que vincula el comportamiento y los estados internos. Dicho modelo de circuito difiere del de la crianza, en el que las neuronas POAGal transmiten características conductuales a diferentes regiones del cerebro para gobernar la crianza. Tomados en su conjunto, los resultados indican que diferentes comportamientos sociales innatos gobernados por el POA pueden utilizar distintas arquitecturas de circuito, presumiblemente reflejando historias o necesidades evolutivas únicas.
Impulso sexual y recompensa
Los animales(incluido los humanos) desean aparearse y hacerlo repetidamente. El apareamiento masculino es apetitoso o gratificante y está asociado con un impulso que promueve el apareamiento incluso en animales sexualmente inexpertos. Los llamados centros de placer en el cerebro también provocan autoestimulación neuronal. Sin embargo, se desconocían las neuronas cuya actividad se autorrefuerza y promueve el apareamiento masculino. En principio, la recompensa sexual y el apareamiento podrían estar codificadas por distintos centros. Sin embargo, la actividad de las neuronas POATacr1 desencadena el apareamiento con bloqueo de tiempo e impulsa la autoestimulación de estas células, lo que probablemente implica la señalización de dopamina mesolímbica. Por lo tanto, la misma población neuronal impulsa el apareamiento y la recompensa, proporcionando un vínculo celular íntimo entre el apareamiento y su valor hedónico. Estas neuronas no son esenciales para recompensar comportamientos prosociales como el acercamiento, agresión, o para la recompensa asociada con comportamientos no sociales. Por lo tanto, las neuronas POATacr1 pueden tener un propósito exclusivo para el apareamiento masculino y su recompensa asociada.
Los estudios de los mecanismos impulsores para beber y alimentarse han proporcionado dos modos de operación que permiten a los animales satisfacer necesidades. Los impulsos aversivos motivan a los animales a realizar comportamientos que les permiten volver a un punto de ajuste homeostático. Otros impulsos regulan el comportamiento de manera bidireccional, de modo que la activación de las neuronas clave es gratificante, mientras que su inhibición es aversiva. Por el contrario, la activación de las neuronas POATacr1 es gratificante, mientras que su inhibición no es aversiva, lo que identifica otro mecanismo impulsor para satisfacer las necesidades innatas. En términos más generales, las células POATacr1 representan un subconjunto neuronal identificado molecularmente que está activo durante el apareamiento, es necesario y suficiente para el acoplamiento, lo impulsa de manera temporal, regula el impulso conductual y es gratificante.
Las neuronas POATacr1 proporcionan un punto de entrada para comprender el impulso sexual. El POA del primate macho está activo durante el apareamiento y su activación puede promover el apareamiento. Esta estrecha concordancia entre el comportamiento sexual del primate macho y el roedor sugiere que esta región también regula la libido en los hombres. Los medicamentos que ayudan con la disfunción eréctil son ineficaces para la pérdida de la libido. Las neuronas POATacr1 pueden ofrecer un objetivo terapéutico para modular la libido en humanos.
Figura 1
(U) Esquema del circuito de apareamiento masculino descrito en el estudio de Bayley y colaboradores. Feromonas activan las neuronas BNSTpr lo que dá lugar a la selección de la pareja hembra. Las neuronas BNSTprTac1 reciben información de la AOB y liberan sustancia P para potenciar la activación de las neuronas POATacr1. La activación de las neuronas POATacr1 es necesaria y suficiente para provocar el apareamiento, y vuelve a motivar a los ratones sexualmente saciados a aparearse y es gratificante. Las proyecciones de estas células al VTA o PAG también impulsan el apareamiento, el apareamiento en machos saciados y el refuerzo, y la activación de las proyecciones de VTA provoca la liberación de dopamina en NAc. Las flechas indican caminos establecidos por trabajos previos (negro) o de nuestro estudio (azul). Las flechas discontinuas (púrpura) indican vías que emanan de VTA y PAG que quedan por identificar y se conectan con los centros que impulsan los programas motores relacionados con el apareamiento, establecen un estado motivacional para el comportamiento sexual y hacen que el comportamiento sexual sea gratificante.
Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.