La obesidad es un factor de riesgo importante para muchas afecciones de salud, incluidas las enfermedades cardiovasculares, la diabetes tipo 2, la apnea del sueño y el cáncer. El arsenal terapéutico para el control del peso a largo plazo está limitado por los efectos secundarios y las contraindicaciones.(1) .Dos agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) inyectables a base de incretina: liraglutida (3,0 mg al día) y semaglutida (2,4 mg a la semana) han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el control del peso, con mejores perfiles de efectos secundarios que otros tratamientos. La FDA aprobó una formulación oral de semaglutida (7 o 14 mg una vez al día) para el tratamiento de la diabetes tipo 2, pero aún no para la obesidad, y esta formulación requiere pautas de dosificación estrictas para optimizar su absorción. Por lo tanto, el desarrollo de un agonista oral del receptor de GLP-1 de molécula pequeña, no basado en péptidos, podría representar un avance terapéutico importante para el control del peso.
Wharton et al. informan los resultados de su ensayo de fase 2 (2),que examinó la eficacia del agonista oral del receptor GLP-1 orforglipron en adultos con obesidad pero no con diabetes. Orforglipron es un agonista sesgado del receptor GLP-1, con un reclutamiento disminuido de β-arrestina (en comparación con los agonistas completos) y una desensibilización reducida del receptor. Este tipo de activación del receptor también podría ocurrir con tirzepatida, un coagonista inyectable del receptor GLP-1 y el receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) que ha demostrado una eficacia significativa para la pérdida de peso.(3).
En el ensayo de Wharton et al., los participantes que fueron asignados aleatoriamente a recibir orforglipron tuvieron una reducción dependiente de la dosis en el peso corporal y el índice de masa corporal durante el período de tratamiento de 36 semanas, con una pérdida de peso del 14,7% (o un placebo)-pérdida de peso ajustada del 12,3%) con la dosis más alta. En la semana 26, hasta el 90 % de los participantes que recibieron orforglipron tuvieron al menos un 5 % de pérdida de peso, hasta el 71 % tuvieron al menos un 10 % de pérdida de peso y hasta el 34 % tuvieron al menos un 15 % de pérdida de peso. El ensayo mostró claramente una eficacia similar a la de otras terapias basadas en incretinas, que generalmente son más eficaces que otras farmacoterapias para la obesidad(1).
Los principales efectos adversos fueron trastornos gastrointestinales, que fueron informados por hasta el 58% de los participantes que recibieron orforglipron, la principal limitación de este enfoque. Sin embargo, estos efectos probablemente podrían controlarse con un aumento más lento de la dosis, lo cual es una consideración importante para los ensayos de fase 3. Se observaron aumentos en el nivel de lipasa sérica de 17 a 40 % y aumentos en el nivel de amilasa sérica de 9 a 19 % entre los participantes que recibieron orforglipron, aunque no se observaron eventos clínicos de pancreatitis. Sin embargo, se debe realizar un examen minucioso para detectar pancreatitis en los ensayos de fase 3, así como en la vigilancia post-comercialización si se concede la aprobación de la FDA. No se ha informado pancreatitis grave en la mayoría de los ensayos con agonistas del receptor de GLP-1, y es tranquilizador que la pancreatitis no haya descarrilado el uso generalizado de los agonistas del receptor de GLP-1 para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Sin embargo, al evaluar una nueva clase de ligandos del receptor de GLP-1, es clave prestar atención específica a la posibilidad de pancreatitis.
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Los pacientes con diabetes tipo 2 fueron excluidos del ensayo de Wharton et al.; se están llevando a cabo otros ensayos clínicos de orforglipron que incluyen a estos pacientes(4) .Sin embargo, es notable que se observó una reducción en el nivel de hemoglobina glucosilada del 0,4%, desde un nivel inicial medio del 5,6%, entre los participantes que recibieron orforglipron. Debido a que la obesidad aumenta el riesgo de diabetes tipo 2, esta intrigante observación sugiere la posibilidad de que orforglipron podría usarse en última instancia para reducir el riesgo de progresión a diabetes en personas de alto riesgo, incluidas aquellas con prediabetes.
También se observaron señales positivas en términos de riesgo cardiometabólico, incluidas reducciones en el nivel de colesterol unido a lipoproteínas de muy baja densidad y en la presión arterial sistólica. Estas observaciones sugieren que orforglipron podría tener un beneficio potencial con respecto a la reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, los participantes en este ensayo no tenían un alto riesgo de enfermedad cardiovascular. Por lo tanto, debemos esperar los resultados de ensayos futuros que tengan el poder suficiente para evaluar los resultados cardiovasculares a fin de determinar si orforglipron u otros agonistas del receptor de GLP-1 de molécula pequeña se unirán a las formulaciones inyectables como terapias que pueden reducir el riesgo de resultados cardiovasculares adversos. entre pacientes de alto riesgo con enfermedad cardiometabólica. Si se demuestran estos efectos, es posible que realmente estemos entrando en una era post-estatina, en la que el riesgo residual y persistente de enfermedad cardiovascular puede abordarse en personas con afecciones como la obesidad y la diabetes tipo 2 y el riesgo cardiometabólico concomitante.
Los participantes del ensayo eran predominantemente blancos; aproximadamente el 60% eran mujeres post-menopáusicas. Queda por determinar si los resultados serán generalizables a otros grupos demográficos cuyos riesgos de obesidad y muerte por causas cardiovasculares pueden ser mayores. Las mujeres en edad fértil fueron excluidas de este ensayo de fase 2, y la carga de obesidad entre las mujeres premenopáusicas y las adolescentes es sustancial(5).Están indicados más estudios para aclarar cualquier potencial teratogénico, con las salvaguardias anticonceptivas adecuadas.
Cada vez se reconoce más que la obesidad es una enfermedad crónica para la que se necesitan enfoques multidisciplinarios a largo plazo. Dada la carga de la obesidad, las estrategias que sean duraderas y seguras y que puedan ser prescritas de manera segura por no especialistas representarían un avance importante. Además, la asequibilidad del tratamiento y el acceso equitativo entre las poblaciones vulnerables que corren un alto riesgo de obesidad y afecciones relacionadas, incluidas aquellas de comunidades históricamente marginadas, son esenciales para la adopción generalizada de cualquier estrategia terapéutica nueva y eficaz. Se desconoce si orforglipron llenará este vacío, pero nunca es demasiado pronto para abordar las preocupaciones sobre la equidad. El ensayo de Wharton et al. es un hito importante en el desarrollo de terapias orales efectivas para el control de la obesidad que se basan en un mecanismo de acción validado y se dirigen a una vía para la cual existe una larga trayectoria de experiencia clínica. Los resultados de los ensayos de fase 3 serán clave.
Ronald Palacios Castrillo
Referencias Bibliográficas
- Chakhtoura M, Haber R, Ghezzawi M, Rhayem C, Tcheroyan R, Mantzoros CS. Pharmacotherapy of obesity: an update on the available medications and drugs under investigation. EClinicalMedicine 2023;58:101882-101882.
- Wharton S, Blevins T, Connery L, et al. Daily oral GLP-1 receptor agonist orforglipron for adults with obesity. N Engl J Med 2023;389:877-888.
- Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med 2022;387:205-216.
- Pratt E, Ma X, Liu R, et al. Orforglipron (LY3502970), a novel, oral non-peptide glucagon-like peptide-1 receptor agonist: a phase 1b, multicentre, blinded, placebo-controlled, randomized, multiple-ascending-dose study in people with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2023 June 1 (Epub ahead of print).
- Hales CM, Carroll MD, Fryar CD, Ogden CL. Prevalence of obesity and severe obesity among adults: United States, 2017– NCHS Data Brief. 2020 .