Ronald Palacios Castrillo
La depresión puede perpetuarse a medida que se acumulan las pérdidas ocupacionales, relacionales y sociales. La remisión sostenida se logra en menos de la mitad de los pacientes que toman un primer agente antidepresivo, y la orientación sobre qué prescribir después de que falla el tratamiento con un segundo agente antidepresivo es inconsistente, lo que refleja la amplia variedad de posibilidades y las pequeñas diferencias entre ellas(1,2). De las opciones, la adición de un agente antipsicótico atípico es la que ha tenido mayor apoyo.
Reif et al.(3) ,informan los resultados del ensayo ESCAPE-TRD, una comparación directa del aerosol nasal de esketamina con quetiapina de liberación prolongada en el tratamiento de 676 personas con depresión cuyos síntomas no respondieron a al menos dos antidepresivos y que continuaban tomando un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina o un inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina como venlafaxina o duloxetina. El criterio de valoración principal fue la remisión en la semana 8; el criterio de valoración secundario clave fue la ausencia de recaída en la semana 32 después de la remisión en la semana 8.
Ninguno de los fármacos funcionó particularmente bien con respecto al criterio de valoración principal, aunque el aerosol nasal de esketamina fue más eficaz que la quetiapina de liberación prolongada (27% de los pacientes frente a 18% de los pacientes) y se asoció con menos eventos adversos que condujeron a la interrupción del tratamiento de prueba. El beneficio aumentó gradualmente con el tiempo con ambos fármacos: en la semana 32, el 49% de los pacientes del grupo de esketamina y el 33% del grupo de quetiapina estaban en remisión y el 66% y el 47%, respectivamente, habían tenido una respuesta al tratamiento. La recaída entre la semana 8 y la semana 32 fue poco común en ambos grupos de tratamiento.
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Una característica sólida del análisis fue que se evaluó que los pacientes que se retiraron del ensayo habían tenido un resultado desfavorable (es decir, se agruparon con pacientes que no tuvieron remisión o que tuvieron una recaída). Más pacientes en el grupo de quetiapina que en el grupo de esketamina interrumpieron el tratamiento del ensayo (40% vs. 23%), un hallazgo que probablemente refleja la persistencia de la sedación y el aumento de peso con quetiapina de liberación prolongada en comparación con los breves mareos y disociación con esketamina en aerosol nasal.
Este fue un ensayo abierto; los pacientes sabían qué agente estaban tomando. Los evaluadores que realizaron la entrevista clínica para determinar la puntuación en la Escala de Evaluación de la Depresión de Montgomery-Åsberg fueron locales y no remotos. No existe una solución perfecta para los problemas de desenmascaramiento y sesgo de expectativas, que pueden ser sustanciales en los ensayos de medicamentos con efectos psicoactivos a corto plazo(4). Por lo tanto, es necesaria la publicación de los resultados funcionales y de calidad de vida para mejorar la confianza en que las diferencias fueron efectos reales y no placebo y que las diferencias son de importancia clínica.
Existe una paradoja importante en ensayos como este, porque los fármacos antidepresivos parecen empeorar abruptamente el estado de ánimo y aumentar las tendencias suicidas en un pequeño número de pacientes. En SUSTAIN( 3), una extensión abierta a largo plazo del programa SUSTAIN de fase 3(5), se observaron eventos adversos psiquiátricos graves en el 4,3% de los pacientes con 2769 años-paciente acumulados de seguimiento. Sin embargo, el comparador de quetiapina en el ensayo ESCAPE-TRD ayuda a poner este hallazgo en contexto: el porcentaje de pacientes con un evento adverso psiquiátrico grave fue similar en el grupo de esketamina y en el grupo de quetiapina.
La experiencia en el mundo real con el aerosol nasal de esketamina también ha sido tranquilizadora. La cistitis y el deterioro cognitivo siguen siendo riesgos teóricos, más que reales. De manera similar, se evita el uso excesivo porque el aerosol nasal debe administrarse en la clínica, lo que también mejora la oportunidad de una revisión periódica. Hasta ahora, la adición no autorizada de ketamina racémica u otras drogas de posible abuso al aerosol nasal de esketamina no ha sido común, pero sería prudente rastrear esta posibilidad.
¿Cuáles son las implicaciones del presente ensayo para la implementación? Lo más sorprendente es que una vez que los pacientes no han tenido respuesta a al menos dos antidepresivos, sigue siendo poco probable lograr una remisión completa en dos meses con tratamiento farmacológico adicional.
Cuando se combina con un número sustancial de pacientes con una sensación de desesperanza y con el clima de confrontación en torno a los antidepresivos, la confianza clínica puede verse fácilmente socavada. ¿Un determinado paciente con trastorno depresivo mayor tiene, después de todo, una condición que responde a los medicamentos? ¿El paciente tiene infelicidad medicalizada? Este ensayo de Reif et al. refuerza la necesidad entre los médicos de optimismo y persistencia terapéuticos, sin los cuales demasiados pacientes reciben un tratamiento insuficiente.
Aunque la paciencia es valiosa, la rapidez para resolver la depresión también lo es. Naturalmente, los pacientes quieren mejorar lo más rápido posible.
Debido a que las posibilidades de que un paciente se beneficie disminuyen progresivamente con cada tratamiento antidepresivo sucesivo, tiene sentido probar primero el tratamiento más eficaz. Si los únicos determinantes sobre qué antidepresivo prescribir después del fracaso de dos tratamientos farmacológicos fueran la eficacia y la seguridad, entonces la conclusión racional del presente ensayo ESCAPE-TRD sería que el aerosol nasal de esketamina debería comenzar a usarse como terapia de tercera línea. Sin embargo, las visitas clínicas semanales o dos veces por semana son la norma para el tratamiento de mantenimiento con esketamina en aerosol nasal. Por lo tanto, es probable que el costo y las molestias sean factores decisivos en su uso.
El aerosol nasal de esketamina no será el único antagonista del glutamato que llegará a la práctica clínica. Un metaanálisis reciente sugirió que la ketamina racémica intravenosa puede ser más eficaz que la esketamina,(6) y dos grandes ensayos comparativos respaldan el uso de ketamina racémica intravenosa más adelante en la vía de tratamiento como una opción para personas que de otro modo necesitarían terapia electroconvulsiva(7,8). Sin embargo, el ensayo ESCAPE-TRD respalda la idea radical y disruptiva de que el aerosol nasal de esketamina tiene un lugar temprano en la secuencia del tratamiento antidepresivo. Parece ayudar a evitar que la depresión se consolide.
Referencias Bibliográficas
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- Taylor RW, Marwood L, Oprea E, et al. Pharmacological augmentation in unipolar depression: a guide to the guidelines. Int J Neuropsychopharmacol 2020;23:587-625.
- Reif A, Bitter I, Buyze J, et al. Esketamine nasal spray versus quetiapine for treatment-resistant depression. N Engl J Med 2023;389:1298-1309.
- Lii TR, Smith AE, Flohr JR, et al. Randomized trial of ketamine masked by surgical anesthesia in depressed patients. June 15, 2023 (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.04.28.23289210v2. opens in new tab
). preprint. - Zaki N, Chen LN, Lane R, et al. Long-term safety and maintenance of response with esketamine nasal spray in participants with treatment-resistant depression: interim results of the SUSTAIN-3 study. Neuropsychopharmacology 2023;48:1225-1233.
- Nikolin S, Rodgers A, Schwaab A, et al. Ketamine for the treatment of major depression: a systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine 2023;62:102127-102127.
- Anand A, Mathew SJ, Sanacora G, et al. Ketamine versus ECT for nonpsychotic treatment-resistant major depression. N Engl J Med 2023;388:2315-2325.
- Ekstrand J, Fattah C, Persson M, et al. Racemic ketamine as an alternative to electroconvulsive therapy for unipolar depression: a randomized, open-label, non-inferiority trial (KetECT). Int J Neuropsychopharmacol 2022;25:339-349.