Las diferencias entre mujeres y hombres abundan entre los rasgos y enfermedades humanos. Por ejemplo, la prevalencia de afecciones psiquiátricas y neurológicas comunes, como el trastorno depresivo mayor, la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer (EA), difieren según el sexo. Incluso lo que constituye riesgo de enfermedad puede diferir según el sexo. Por ejemplo, las mujeres tienen un riesgo significativamente mayor de sufrir un infarto de miocardio con una presión arterial sistólica más baja que los hombres. Estudios genéticos recientes también han encontrado que los riesgos genéticos difieren según el sexo en enfermedades psiquiátricas y neurológicas. Las razones subyacentes por las que los rasgos complejos difieren según el sexo pueden deberse a muchos factores, incluidos los fisiológicos, genéticos y ambientales.
Se han observado diferencias en la expresión genética según el sexo en el cerebro humano en las principales etapas del desarrollo (prenatal, primera infancia, pubertad y edad adulta) y en el empalme. Las razones de la expresión genética con sesgo sexual para algunos genes autosómicos pueden estar relacionadas con la presencia de elementos de respuesta a las hormonas andrógenos o estrógenos. La expresión genética con sesgo sexual probablemente contribuye a las diferencias en la prevalencia o manifestación de afecciones psiquiátricas y neurológicas. Estudios anteriores sobre la regulación genética de la expresión génica sesgada por el sexo se han centrado en transcripciones en hasta 150 tejidos cerebrales post mortem. Estos estudios se basaron en tejidos cerebrales post mortem difíciles de obtener, lo que dificulta los estudios a gran escala. Por lo tanto, si bien estos estudios proporcionaron información valiosa, se necesitan estudios más amplios que examinen tanto la transcripción como la expresión de proteínas. Sin embargo, hasta donde sabemos, ningún estudio ha examinado las diferencias sexuales en la expresión de proteínas cerebrales. Es importante probar directamente el efecto del sexo en la expresión de proteínas debido a la baja correlación entre el ARN mensajero (mRNA) y los niveles de proteína, posiblemente debido a capas de regulación postranscripcional que probablemente también estén influenciadas por el sexo.
Para abordar estas lagunas de conocimiento, Wingo,et.al., (Nature Medicine 29, 2224–2232 (2023 ) la influencia del sexo biológico en la abundancia de proteínas y su regulación genética utilizando 1277 proteomas del cerebro humano (Fig. 1). A continuación, compararon los efectos del sexo en la expresión genética y su regulación genética a nivel de transcripción y proteína utilizando datos de 621 transcriptomas de cerebro humano cuyos donantes eran un subconjunto de los donantes de proteomas cerebrales. Finalmente, investigaron las conexiones entre la abundancia de proteínas cerebrales diferenciadas por sexo y una variedad de afecciones psiquiátricas y neurológicas (Fig. 1). En conjunto, estos resultados arrojan luz sobre los efectos del sexo en la expresión genética tanto a nivel de transcripción como de proteína e identifican nuevos mecanismos moleculares subyacentes al papel del sexo en las enfermedades cerebrales.
Wingo y colaboradores investigaron las diferencias sexuales en la expresión de proteínas y su regulación genética utilizando datos genéticos y proteómicos del cerebro. A continuación, compararon los efectos del sexo en la expresión genética y su regulación genética tanto a nivel de mRNA como de proteína utilizando datos transcriptómicos y proteómicos genéticos y cerebrales. Posteriormente, examinaron la intersección entre genes causales psiquiátricos y neurológicos y genes con expresión de proteínas con sesgo sexual o sb-pQTL. Finalmente, integraron GWAS estratificados por sexo con pQTL para identificar genes causales específicos del sexo en trastornos psiquiátricos y neurológicos. TMT, etiqueta de masa en tándem.
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Wingo y colegas examinaron los efectos del sexo biológico sobre la expresión de proteínas cerebrales y las enfermedades tanto a nivel de mRNA como de proteína. Descubrimos que aproximadamente el 27% de los mRNA y el 13% de las proteínas tenían expresión diferenciada por sexo en el cerebro. Además, encontraron que sólo el 5,5% de los genes tenían una expresión sesgada por el sexo tanto a nivel de transcripción como de proteína, y el 76% de ellos tenían direcciones concordantes de diferencia de sexo. A continuación, examinaron los efectos del sexo en la regulación genética de la expresión genética e identificaron 150 proteínas con una regulación genética sesgada por el sexo. Para comprender la relevancia de estos hallazgos en la salud del cerebro, cruzaron sus hallazgos sobre la expresión de proteínas con sesgo sexual y la regulación genética de las proteínas cerebrales con proteínas causales previamente identificadas para 24 rasgos psiquiátricos, neurológicos y morfológicos cerebrales. En promedio, encontraron que el 25% de estas proteínas causales tenían una abundancia de proteínas sesgada por el sexo y 12 proteínas causales tenían sb-pQTL. Además, integraron GWAS específicos de cada sexo con datos de proteínas cerebrales específicas de cada sexo para seis rasgos psiquiátricos y neurológicos e identificaron 23 proteínas consistentes con un papel causal en estas condiciones en un sexo pero no en el otro. En particular, 14 de 23 (61%) de estas proteínas causales específicas del sexo tenían evidencia sugestiva de tener sesgo sexual en el nivel GWAS a pesar del tamaño limitado de la muestra y el poder del GWAS estratificado por sexo publicado. En conjunto, estos resultados iluminan los efectos del sexo en la salud del cerebro y sientan las bases para futuros estudios mecanicistas de trastornos psiquiátricos y neurológicos que tengan en cuenta el sexo.
Hasta la fecha, los estudios de los efectos del sexo en las enfermedades psiquiátricas y neurológicas se han centrado en el transcriptoma cerebral. De acuerdo con el papel destacado de las sinapsis y la inflamación en los estudios transcriptómicos de la depresión específicos del sexo, los resultados de Wigon,et.al., a nivel de proteínas respaldan el papel de la formación sináptica y la función inmune en el riesgo de depresión específico del sexo. En particular, entre los cuatro genes causales con sb-pQTL que encontramos para la depresión, la cadherina 13 (CDH13) regula las neuronas GABAérgicas, la guía de los axones y la formación sináptica. Además, entre los 18 genes causales de la depresión con expresión de proteínas con sesgo sexual que identificaron, GGH y PRKAR2A están implicados en la respuesta inmune. En la esquizofrenia, un estudio de transcriptomas del cerebro humano encontró un enriquecimiento de los módulos de coexpresión genética con los mRNA diferenciales de sexo por diagnóstico, y estos módulos contenían genes enriquecidos en el desarrollo neuronal. En línea con estos resultados, entre los dos genes causales de la esquizofrenia con sb-pQTL que identificaron, PEBP1 está involucrado en el desarrollo neuronal. En estudios sobre el alcoholismo específicos por sexo, una revisión reciente de estudios sobre el consumo de alcohol utilizando modelos de roedores destacó los procesos neuroinmunes como una característica emergente clave en las diferencias sexuales en el consumo de alcohol. De acuerdo con estas observaciones, entre los siete genes causales del alcoholismo con diferencia de sexo en la expresión de proteínas cerebrales que identificaron Wigon y colegas, LGALS3 es un impulsor de la activación de macrófagos y microglías y se ha implicado en la neuroinflamación. En la EA, los estudios tanto en humanos como en ratones que utilizaron datos transcriptómicos cerebrales también observaron el papel destacado de los mecanismos microgliales e inflamatorios en las diferencias sexuales en la EA. De acuerdo con estos resultados, entre los ocho genes causales de la EA con expresión sesgada por el sexo o regulación genética de la expresión de proteínas que identificaron, la mitad de ellos están involucrados en la función inmune: CD2AP facilita el reconocimiento del antígeno por las células T; SLMAP participa en la señalización del receptor de células T; ADAM10 regula los niveles de citoquinas en la microglía activada; y STXBP3 participa en la función inmune.
Una faceta interesante de sus resultados es que no encontraron sb-eQTL en FDR < 0,1 a pesar de tamaños de muestra comparables para los análisis de sb-eQTL y sb-pQTL. Realizaron varias verificaciones de sus hallazgos de sb-eQTL y sus resultados excluyeron el tamaño de la muestra o las variaciones interindividuales en los niveles de mRNA como posibles explicaciones de la diferencia en sb-eQTL y sb-pQTL significativos. Observaron que sus hallazgos de sb-eQTL son consistentes con aquellos en trabajos publicados que solo pudieron identificar sb-eQTL en FDR < 0.25 pero no en un umbral de FDR más bajo. El alto grado de replicación entre nuestros eQTL y un gran estudio de eQTL publicado (π1 = 0,96) y la tasa de replicación interna relativamente alta para sus sb-pQTL (π1 = 0,52) dan confianza a sus hallazgos. Es de destacar que la tasa de replicación interna más alta publicada para sb-eQTL fue π1 = 0,28 (ref. 12) y provino de sb-eQTL de tejido mamario. Los hallazgos de Wigon, et.al., no son del todo inesperados, ya que encontraron correlaciones generalmente bajas (correlación media de 0,11) entre los niveles de expresión de proteínas y mRNA en 307 individuos con datos transcriptómicos y proteómicos para las 150 proteínas con sb-pQTL. Estas bajas correlaciones son consistentes con las modestas correlaciones entre los niveles de mRNA y proteínas en los tejidos cerebrales observadas en varios estudios. Por lo tanto, las diferencias en los sb-pQTL y sb-eQTL observados probablemente se deban a múltiples factores que van desde técnicos (es decir, diferencias en las plataformas para medir mRNA y proteínas) hasta biológicos (es decir, diferencias en las proporciones de tipos celulares o postranscripcionales)y regulaciones genéticas. Además, la evidencia emergente sugiere que las hormonas gonadales y sus receptores tienen efectos pronunciados sobre la expresión y regulación de los microRNA, que son importantes reguladores postranscripcionales de la expresión génica, y sobre la traducción de los mRNA. En conjunto, los efectos más pronunciados del sexo en la regulación genética de la expresión de proteínas resaltan una diferencia intrigante en lo que el transcriptoma y el proteoma pueden revelar sobre el control genético diferenciado por sexo de la expresión génica en el cerebro humano y deben investigarse más a fondo.
Al interpretar los hallazgos de Wigon y colaboradores de deben tener en cuenta las limitaciones. Sus estudios tuvieron un poder estadístico limitado ya que cada sexo debe analizarse por separado. También existe un número limitado de GWAS estratificados por sexo que pueden aprovechar al máximo los datos de pQTL específicos por sexo. Además, el GWAS estratificado por sexo disponible tenía tamaños de muestra mucho más pequeños y, por lo tanto, un poder estadístico mucho menor, en comparación con el GWAS conjunto . En conjunto, estos factores probablemente contribuyan al número relativamente modesto de genes identificados mediante la integración de los sb-pQTL con GWAS estratificados por sexo en comparación con la integración tradicional de pQTL y GWAS en ambos sexos de forma conjunta. Si bien parece razonable especular que los efectos gene por sexo explican una pequeña cantidad de la varianza en las diferencias sexuales observadas en los rasgos cerebrales, su utilidad radica en los conocimientos mecanicistas que proporcionan, y se necesitan GWAS específicos de cada sexo más amplios para evaluar mejor sus contribuciones a la enfermedad. Esta limitación podría mitigarse mediante la presentación de informes estándar de los resultados del GWAS estratificados por sexo, además de los resultados del análisis conjunto estándar. Otras limitaciones de este trabajo incluyen el perfilado de proteomas y transcriptomas cerebrales en individuos de ascendencia europea, lo que potencialmente puede limitar la generalización de estos hallazgos a individuos de otras ascendencias. Además, centrarse en personas mayores puede limitar la generalización de sus hallazgos a personas de todo el espectro de edad o a enfermedades cerebrales con inicio más temprano, como la esquizofrenia o el trastorno bipolar, aunque probablemente reduce la heterogeneidad, ya que se puede asumir cómodamente que todos los individuos han pasado por menopausia o andropausia. Finalmente, si bien los autores encontraron poca evidencia de que sus resultados de regulación genética sesgada por el sexo estuvieran influenciados por factores demográficos correlacionados con el sexo, advierten que el sexo en este estudio debe considerarse como sexo biológico y que potencialmente hay muchos factores que difieren entre mujeres y machos. Por lo tanto, los factores ambientales no medidos que están correlacionados con el sexo biológico podrían conducir potencialmente a la aparición de una expresión genética o una regulación genética sesgada por el sexo. Los estudios futuros deberían probar las interacciones gene-ambiente para comprender los posibles mecanismos subyacentes de las diferencias sexuales en las enfermedades cerebrales.
Los puntos fuertes de nuestro estudio incluyen ser el primer estudio sobre el papel del sexo en la abundancia de proteínas y su regulación genética en el cerebro, hasta donde sabemos. En segundo lugar, es el estudio más amplio sobre el papel del sexo en la expresión transcripcional, lo que nos permite comparar el papel del sexo a nivel de proteína y de transcripción de un gene. En tercer lugar, el estudio se basa en un gran conjunto de datos de cerebros post mortem bien caracterizados que se han sometido a una secuenciación proteómica y transcriptómica integral. En cuarto lugar, dada la edad de los donantes, no era probable que el estado hormonal confundiera los resultados. Por último, presentan un recurso invaluable de los pQTL cerebrales más grandes, los pQTL cerebrales específicos del sexo y su concordancia/discordancia con los eQTL cerebrales específicos del sexo, allanando el camino para futuros estudios de neurociencia y enfermedades cerebrales con conciencia sexual.
En conclusión, Wigon, et.al., encontraron que el sexo biológico tiene una influencia en la expresión de proteínas y mRNA del cerebro y que sus efectos sobre la regulación genética de la expresión génica parecían más pronunciados a nivel de proteínas que de mRNA. Además, descubrieron supuestos genes causales en rasgos cerebrales y enfermedades que tienen una expresión de proteínas diferenciada por sexo o una regulación genética de la expresión de proteínas sesgada por el sexo. Finalmente, proporcionan un recurso de pQTL, sb-pQTL, eQTL, sb-eQTL y proteínas causales específicas del sexo del cerebro humano en trastornos psiquiátricos y neurológicos para que la comunidad científica estudie los mecanismos de conciencia sexual que subyacen a las enfermedades cerebrales.