Abstracto
La autoinmunidad está impulsada intrínsecamente por clones de células T y B de memoria que se dirigen de manera inapropiada a los autoantígenos. El agotamiento selectivo o la supresión de las células T autorreactivas sigue siendo el santo grial de la terapia autoinmune, pero los receptores de células T (TCR) asociados a enfermedades y los epítopos antigénicos afines siguen siendo difíciles de identificar. Recientemente, se asoció un motivo TCR CD8+ que contiene TRBV9 con la patogénesis de la espondilitis anquilosante, la artritis psoriásica y la uveítis anterior aguda, y se identificaron epítopos afines presentados por HLA-B*27. Tras pruebas exitosas en modelos de primates no humanos, aquí Britanova y colaboradores ( Targeted depletion of TRBV9+ T cells as immunotherapy in a patient with ankylosing spondylitis. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02613-z) informan la eliminación de células T TRBV9+ humanas en un paciente con espondilitis anquilosante. El paciente logró la remisión en 3 meses y suspendió la terapia anti-TNF después de 5 años de uso continuo. La remisión completa ha persistido durante 4 años, con tres dosis de anti-TRBV9 administradas por año. También observaron una mejora profunda en las métricas de movilidad de la columna y el índice de metrología de espondilitis anquilosante de Bath (BASMI). Esto representa una terapia posiblemente curativa de una enfermedad autoinmune mediante el agotamiento selectivo de un grupo de células T definido por TRBV. La terapia anti-TRBV9 podría potencialmente aplicarse a otras espondiloartropatías asociadas a HLA-B*27. Esta eliminación dirigida de la causa subyacente de la enfermedad sin inmunosupresión sistémica podría ofrecer una nueva generación de terapias seguras y eficientes para la autoinmunidad.
La espondilitis anquilosante, la artritis psoriásica y otras espondiloartropatías exhiben una fuerte asociación, HLA-B*27:05, lo que sugiere una vía antigénica compartida de desarrollo de la enfermedad. Dos grupos de investigadores informaron sobre un motivo TCRβ CDR3 característico de células T CD8+ que está sobre-representado en la sangre periférica de pacientes con espondilitis anquilosante en comparación con el de donantes sanos HLA-B*27+, y también está enriquecido en el líquido sinovial de los pacientes en comparación con la sangre periférica. Este motivo también se expande en el tejido sinovial de pacientes HLA-B*27+ con artritis reactiva, una respuesta inmune inflamatoria desencadenada por una infección que posteriormente puede conducir al desarrollo de espondilitis anquilosante. Además, recientemente se han identificado péptidos propios y bacterianos presentados por HLA-B*27:05 que son reconocidos por los correspondientes TCR relacionados con la espondilitis anquilosante, lo que confirma el concepto de péptido artritogénico. En conjunto, los hallazgos proporcionan bases sólidas para sugerir el papel de los clones de células T TRBV9+ CD8+ que portan este motivo CDR3 característico en el impulso de la autoinmunidad en la espondilitis anquilosante y otras espondiloartropatías autoinmunes asociadas a HLA-B*27, incluida la artritis psoriásica, la uveítis anterior aguda, la artritis idiopática juvenil y la enfermedad de Crohn (Fig. 1a).
Estudios previos en modelos animales de autoinmunidad y cáncer han demostrado la eficiencia y seguridad de la eliminación terapéutica de un subgrupo de células T que portan un segmento particular del gene TCR.
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Los investigadores razonaron que la eliminación selectiva de células T que portan TCR TRBV9+ utilizando un anticuerpo citotóxico anti-TRBV9 (Fig. 1b) podría proporcionar una terapia segura y eficaz para las enfermedades autoinmunes asociadas a HLA-B*27. Las células T que portan el segmento del gene TRBV9 constituyen aproximadamente el 4% de todas las células T humanas. Como la terapia anti-TRBV9 no suprime sistémicamente ninguna rama de la respuesta de las células T adaptativas (como las células T TH1, TH2, TH17, TH1-17, Th22, Treg, TFH o CD8+; Fig. 1c), y el 96% restante del repertorio de TCR ingenuo y de memoria cubre las especificidades antigénicas necesarias para la protección inmune por un amplio margen, dicha terapia no debe asociarse con riesgos de inmunosupresión sistémica.
Para probar esta hipótesis, Britanova y colegas primero demostraron la eficacia y seguridad de la eliminación mediada por anticuerpos de las células T TRBV9+ en modelos de primates no humanos. A continuación, realizaron una depleción dirigida de células T humanas restringidas por TRBV en un paciente HLA-B*27+ con espondilitis anquilosante. Esta intervención resultó en una eliminación profunda de las células T TRBV9+ y fue seguida por una mejora dramática de los parámetros de la enfermedad dentro de los 3 meses posteriores al tratamiento. Algunos de los síntomas de la enfermedad reaparecieron parcialmente después de 10 meses, de manera concomitante con la reaparición del motivo patógeno TCRβ CDR3 entre las células T de sangre periférica, lo que respalda su papel causal en la espondilitis anquilosante. La administración posterior del tratamiento anti-TRBV9 dió como resultado la eliminación de este motivo TCRβ CDR3, seguida de una remisión completa duradera que ha persistido durante 4 años hasta la fecha, con un régimen de apoyo de inyecciones anti-TRBV9 administradas cada 4 meses.
Con el desarrollo activo de métodos para identificar motivos de TCR asociados a enfermedades en contextos HLA afines, esperamos que en el futuro dichas estrategias inmunoterapéuticas dirigidas puedan ser aplicables al menos a algunas patologías autoinmunes.
Fig. 1: Descripción general de las espondiloartropatías asociadas a HLA-B*27 y la mecánica y consecuencias de la inmunoterapia anti-TRBV9.
a, Concepto de péptido artritogénico. Las células T CD8+ preparadas con péptidos microbianos presentados por HLA-B*27 forman poblaciones de memoria que posteriormente interactúan con los autopéptidos unidos a HLA-B*27 debido a la reactividad cruzada natural22. Dependiendo de la localización de las células T y otros factores, las espondiloartropatías asociadas a HLA-B*27 se manifiestan en una variedad de enfermedades autoinmunes. b, la terapia con anticuerpo citotóxico anti-TRBV9 conduce a la eliminación completa de las células T TRBV9+ mediante citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos por parte de las células NK y proteínas del complemento, así como a la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos por macrófagos (MΦ) como las células de Kupffer hepáticas23. c, la terapia anti-TRBV9 elimina los clones de células T TRBV9+, incluidos los autoinmunes, pero no altera sistémicamente ninguna rama de la inmunidad de las células T. Sólo se muestran los segmentos del gen TRBV utilizados con mayor frecuencia.
Ronald Palacios Castrillo