Juicer,et.al.,CELL.DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.08.021
Los informes recientes de que los anticuerpos monoclonales (lecanemab [Leqembi] y donanemab) estimulan la eliminación del β-amiloide (Aβ) anormal del cerebro y retardan la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA) temprana, han brindado a la comunidad investigadora la primera indicación clínico-patológica clara que es factible un tratamiento modificador de la enfermedad para la EA. Junto con la evidencia de que otro anticuerpo monoclonal (aducanumab [Aduhelm]) también puede ser beneficioso, los resultados brindan apoyo clínico a la importancia del Aβ aberrante en la patogénesis de la EA. Los hallazgos también fortalecen la hipótesis de la “cascada de amiloide (Aβ), que sostiene que el evento fundamental en la ontogenia de la EA es el plegamiento incorrecto y la agregación de Aβ, seguido de una serie de secuelas que comprenden el fenotipo clínico y patológico completo de la enfermedad.
Aunque ahora hay renovadas esperanzas en las terapias modificadoras de la enfermedad, es importante advertir que el beneficio clínico de los anticuerpos en los ensayos fue limitado y que la enfermedad aún progresó en los sujetos tratados, aunque a un ritmo más lento. Es poco probable que la eliminación del Aβ aberrante en la EA sintomática sea una cura para la enfermedad, que comienza a germinar en el cerebro 20 a 30 años antes de la aparición del deterioro cognitivo evidente. Cuando los signos y síntomas de la EA aparecen por primera vez clínicamente , el daño al cerebro es considerable y al menos parcialmente irreparable; por lo tanto, es poco probable que se recupere completamente la funcionalidad inicial, en consonancia con la eficacia limitada de los ensayos de tratamiento con anticuerpos. De ahí que una estrategia de prevención sea fundamental; Las enfermedades crónico-degenerativas como la EA se tratan con mayor eficacia lo más temprano posible en su desarrollo, preferiblemente mucho antes de que se vuelvan sintomáticas. Las lecciones aprendidas de los ensayos de tratamientos de inmunización, combinadas con conocimientos mecanicistas de investigaciones experimentales y de biomarcadores, nos han acercado un paso más. a este objetivo.
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La patobiología de la EA.
La EA se define histopatológicamente por la profusión de dos lesiones proteicas en el cerebro: placas de Aβ y ovillos neurofibrilares (Tau). Cada vez hay más pruebas que indican que las proteínas Aβ y Tau se pliegan mal, se autoensamblan y se propagan mediante un mecanismo endógeno muy parecido a la agregación sembrada y la propagación de la proteína priónica (PrP) en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y otras prionopatías, circuitos y células cerebrales vecinas, pero Aβ también forma conjuntos oligoméricos pequeños y solubles que alteran la función de las neuronas y la glía. Además, Aβ a menudo se acumula en las paredes de vasos sanguíneos cerebrales de tamaño pequeño a mediano, manifestándose como Aβ cerebral. angiopatía (CAA) (Figura 1). Aunque la cantidad de CAA varía ampliamente entre los pacientes con EA, casi la mitad de los pacientes con EA en etapa terminal presentan CAA de moderada a grave.
Las placas de Aβ y los ovillos de tau son abundantes en la EA avanzada, pero los hallazgos genéticos, patológicos y de biomarcadores muestran que la proteopatía Aβ es el impulso temprano crucial para la enfermedad; La tauopatía generalizada y otras secuelas son impulsores esenciales del deterioro del comportamiento que se producen después del Aβ. Por lo tanto, se cree que la EA progresa en dos etapas; la primera etapa se caracteriza por la aparición y propagación de Aβ aberrantes y patologías asociadas a Aβ, y la segunda etapa incluye una variedad compleja de cambios secundarios que incluyen ovillos, inflamación, anomalías vasculares y neurodegeneración. En la segunda etapa, la enfermedad parece volverse al menos parcialmente independiente del depósito de Aβ (Figura 1). Esta trayectoria bifásica de la patogénesis de la EA tiene implicaciones importantes tanto para el tratamiento como para las estrategias de prevención. Como característica patológica definitoria de la EA, la tauopatía también ha sido objeto de estrategias de inmunización, pero la primacía patogénica del Aβ la convierte en un objetivo particularmente atractivo para la prevención temprana.
Inmunoterapia Aβ para la EA
La terapia de inmunización para la EA se lanzó en serio en 1999, cuando se demostró que la inmunización activa de ratones transgénicos con proteína precursora de Aβ (APP) con polímeros sintéticos de Aβ reducía dramáticamente la carga de placa cerebral. Este informe provocó una avalancha de investigaciones sobre el potencial de los mecanismos inmunitarios para tratar o prevenir la EA. El ensayo clínico inicial de inmunoterapia activa con Aβ en humanos (AN1792) se detuvo cuando un subconjunto de receptores desarrolló meningoencefalitis aséptica. Un estudio de seguimiento de un pequeño número de pacientes mostró indicios de deterioro cognitivo lento, junto con pruebas bastante convincentes en el tejido post mortem de la eliminación de las placas de Aβ. Sin embargo, los efectos secundarios meningoencefalíticos, junto con la incapacidad de revertir completamente el proceso errante respuesta inmune, fue un revés para la inmunización activa. Como resultado, gran parte de la investigación se orientó hacia la inmunoterapia pasiva con anticuerpos monoclonales humanizados como una alternativa potencialmente más segura.
Los anticuerpos que más han avanzado en el desarrollo clínico incluyen bapineuzumab, solanezumab, crenezumab, gantenerumab, aducanumab, lecanemab y donanemab (Figura 2). Estos anticuerpos reconocen sitios antigénicos parcialmente diferentes en Aβ y difieren en su eficacia clínica aparente y en su capacidad para reducir la carga de placa. Todos ellos han sido probados en estudios de fase 3 de cohortes de pacientes con deterioro cognitivo leve o demencia por EA leve. Excepto solanezumab y crenezumab, los anticuerpos redujeron el contenido de Aβ cerebral, medido mediante tomografía por emisión de positrones (Aβ-PET). Aunque falta en gran medida la confirmación postmortem, según comparaciones previas de la señal de Aβ-PET y la carga de Aβ postmortem, es probable una reducción correspondiente de los depósitos de Aβ. Hasta el momento, los anticuerpos que produjeron la mayor eliminación de los depósitos de Aβ (>60% después 18 meses de tratamiento) (lecanemab, donanemab y aducanumab) han mostrado evidencia de un deterioro clínico más lento, aunque es importante enfatizar que la comparación directa de la eficacia clínica se ve obstaculizada por diferencias en los ensayos, como la dosis, el programa de tratamiento, y las poblaciones de pacientes evaluadas.
En particular, la reducción de la carga de Aβ estuvo acompañada por una disminución de las especies de Tau fosforilada (pTau) y de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) o en la sangre. Por lo tanto, la inmunoterapia no solo disminuyó la carga de Aβ sino (basada en en biomarcadores líquidos) también pueden tener una disminución de la tauopatía cerebral asociada a Aβ y la activación astrocítica. Por el contrario, la cadena ligera de neurofilamentos (NfL; un marcador de anomalías neuronales) continuó aumentando en los sujetos tratados, aunque algo más lentamente que en los controles, reflejando así la disminución más lenta (pero no detenida) de los cambios cognitivos. Figura 1).
Desafortunadamente, en algunos pacientes de inmunoterapia, la eliminación de Aβ agregado se ha asociado con efectos secundarios problemáticos y, a veces, graves, conocidos como anomalías de imagen relacionadas con amiloide (ARIA), que parecen estar relacionadas con la abundancia de depósitos de Aβ preexistentes. , especialmente como CAA. La eliminación de Aβ se ha asociado con una expansión del volumen ventricular y una mayor reducción del volumen cerebral, cuyo significado funcional sigue siendo incierto. En general, tanto el beneficio clínico limitado de la terapia con anticuerpos como el riesgo de efectos secundarios graves asociados con la presencia de una alta carga de amiloide subrayan la importancia de iniciar el tratamiento mucho antes en el proceso patogénico.
Figura 2 Agregación de Aβ y epítopos reconocidos por anticuerpos terapéuticos.
(A) La agregación de Aβ comienza con una fase de nucleación lenta durante la cual Aβ asume una conformación alternativa que se convierte y se une a otras moléculas de Aβ para formar el segmento inicial de la fibrilla de amiloide. A medida que aumenta la longitud, la fibrilla en crecimiento finalmente se rompe y libera multímeros Aβ activos para la siembra, etapa en la que el proceso se vuelve autopropagante (basado en Jucker y Walker11). A medida que avanza la deposición, Aβ comprende una mezcla de multímeros, que van desde pequeños oligómeros solubles hasta largas fibrillas de amiloide, que difieren en su citotoxicidad y capacidad para generar una mayor agregación.18,19,40,41 La fibrilla de amiloide en crecimiento que se representa esquemáticamente aquí consta de dos protofilamentos retorcidos (basados en Yang et al.42 para fibrillas Aβ42 derivadas del cerebro). Tenga en cuenta que los aminoácidos N-terminales (naranja) están expuestos desde el núcleo amiloide hidrofóbico (azul).
(B) Diagrama de Aβ42 que muestra los epítopos de aminoácidos que se cree que reconocen los anticuerpos terapéuticos (basado en Plotkin y Cashman43). Lo común a los anticuerpos que eliminaron los depósitos de Aβ en los ensayos clínicos (gantenerumab, aducanumab, donanemab, lecanemab) es que reconocen los aminoácidos N-terminales (naranja), es decir, epítopos que están expuestos en fibrillas de amiloide maduras. Por el contrario, solanezumab y crenezumab solo reconocen epítopos de secuencia media que están enterrados dentro de la fibrilla de amiloide; por tanto, estos anticuerpos reconocen principalmente el Aβ monomérico.
(C) Ilustración esquemática de la fuerza de unión de cinco anticuerpos diferentes contra Aβ que se derivaron de muestras de cerebro cargadas de amiloide nativo (modelos de ratón y AD) y se fraccionaron según el tamaño. Los dos anticuerpos que eliminan más eficazmente el Aβ del cerebro (donanemab, aducanumab) reconocen predominantemente agregados amiloides grandes (basado en Uhlmann et al.44).
De la inmunoterapia a la inmunoprevención: ¿Qué necesitamos?
A continuación, consideramos cuatro objetivos de investigación clave que son necesarios para ampliar los resultados de ensayos clínicos pasados y en curso de anticuerpos anti-Aβ a la inmunoprevención efectiva de la EA: definir el mejor objetivo molecular para la inmunoterapia con Aβ (epítopos), optimizar el programa de tratamiento (momento), establecer indicadores biológicos tempranos de eficacia preventiva (biomarcadores) e identificar y mitigar posibles reacciones adversas a la administración de anticuerpos (efectos secundarios).
Identificar los epítopos Aβ óptimos.
Según los resultados de los ensayos clínicos recientes, la conclusión más coherente (pero aún provisional) es que reducir la carga cerebral de Aβ puede retardar la progresión de la EA. Solanezumab se une selectivamente a los monómeros Aβ; aunque un metanálisis sugiere que pudo haber tenido cierta eficacia clínica, solanezumab no logró alcanzar los criterios de valoración primarios en los ensayos clínicos. El Aβ monomérico es abundante en el cerebro y su neutralización completa requeriría cantidades estequiométricas de anticuerpos de alta afinidad capaces de competir con la unión de los monómeros a los agregados de Aβ existentes. La evidencia preclínica indica que la toxicidad del Aβ está relacionada con su estado agregado, y los anticuerpos que han mostrado la mejor evidencia de eficacia clínica también lograron la mayor reducción del Aβ agregado. Por estas razones, un anticuerpo que generalmente reconoce el Aβ monomérico Es poco probable que sea la herramienta inmunoterapéutica más favorable.
Las múltiples manifestaciones de Aβ aberrante podrían presentar desafíos para la inmunoprevención. Los multímeros Aβ varían en tamaño desde oligómeros pequeños hasta protofibrillas y fibrillas amiloides largas, y difieren en su citotoxicidad y capacidad para generar una mayor agregación (Figura 2). Además, las especies predominantes de Aβ pueden variar entre pacientes, entre la vasculatura y el parénquima y durante el curso de la enfermedad. Dada la complejidad bioquímica y estructural de los agregados de Aβ, los mejores objetivos epitópicos para la prevención o eliminación de Los multímeros Aβ siguen siendo inciertos. Como ejemplo, el resultado clínico positivo del ensayo con lecanemab podría implicar que las protofibrillas Aβ son un objetivo particularmente prometedor. Lecanemab se planteó contra el mutante “ártico” recombinante (E22G) Aβ, una forma de la proteína que está vinculada a una rara forma familiar de EA caracterizada por una marcada acumulación de protofibrillas. Sin embargo, la naturaleza protofibrilar del Aβ ártico en el cerebro de los pacientes no se comprende completamente y hay evidencia de que el Aβ recombinante se pliega en una conformación que difiere de la del Aβ que se pliega dentro del cerebro. Por lo tanto, la eficacia clínica de lecanemab podría resultar de la reducción general de Aβ (en la que el anticuerpo es bastante eficaz) y no de la neutralización de un tipo específico de multímero (es decir, protofibrillas).
De manera similar, los estudios in vitro sugieren que aducanumab disminuye la generación de oligómeros Aβ a partir de la nucleación secundaria, pero la reducción general de la carga de Aβ en el ensayo clínico de aducanumab impide vincular el resultado clínico con ciertas especies oligoméricas. Para complicar aún más las cosas, los conjuntos más pequeños y «solubles» podrían estar en un estado de equilibrio dinámico con las placas de Aβ, de modo que la eliminación de las placas reduciría indirectamente la población de oligómeros y protofibrillas, y viceversa (Figura 2). Se necesitan biomarcadores de imágenes y fluidos para el Aβ oligomérico para conectar de manera significativa las especies moleculares patógenas con la eficacia clínica (consulte optimizar el uso de biomarcadores a continuación).
La modificación con piroglutamato de Aβ (p. ej., AβN3pE) mejora la propensión de la proteína a agregarse; AβN3pE surge predominantemente en etapas posteriores de la β-amiloidosis cerebral y, por lo tanto, ejemplifica cómo el Aβ anormal puede cambiar en el curso de la EA. Donanemab está dirigido a AβN3pE y se ha demostrado que es muy eficaz para eliminar el amiloide en pacientes sintomáticos. Sin embargo, es posible que la especificidad de donanemab por un epítopo de aparición relativamente tardía pueda disminuir su capacidad para impedir la deposición de Aβ en una etapa mucho más temprana de la enfermedad. Otra modificación molecular que ocurre tardíamente en la maduración de las placas de Aβ es la fosforilación en la posición 8 (AβpS8). En consecuencia, es posible que sea necesario adaptar la inmunoterapia con Aβ a las características de Aβ en las diferentes etapas de la EA para lograr una eficacia terapéutica y preventiva óptima (consulte cómo establecer el mejor momento para la inmunoprevención a continuación).
Para identificar el epítopo Aβ inmunoterapéutico o inmunopreventivo más prometedor, serían informativos los estudios clínicos que comparen directamente varios anticuerpos diferentes. Además, los análisis bioquímicos post mortem del cerebro después del tratamiento ayudarán a identificar los cambios inducidos por los anticuerpos que son más pertinentes para una prevención eficaz. Paralelamente, es necesaria la comparación de los anticuerpos y los multímeros que utilizan en modelos preclínicos, junto con estudios estructurales de los epítopos reconocidos por los distintos anticuerpos. Junto con propiedades de los anticuerpos como afinidad, subtipo de inmunoglobulina, modificaciones postraduccionales y vida media en sangre (así como la inmunogenicidad inherente de los propios anticuerpos), estos datos deberían ayudar a facilitar el diseño de anticuerpos de próxima generación y definir el objetivo molecular más adecuado para la inmunoprevención.
Establecer el mejor momento para la inmunoprevención
El Aβ anormal comienza a acumularse en el cerebro dos o tres décadas antes de que los signos y síntomas clínicos de la EA se manifiesten. La verdadera prevención primaria (detener la agregación de Aβ antes de que comience) es un objetivo particularmente atractivo, pero hay que establecer una relación riesgo:beneficio aceptable. La administración a largo plazo de un agente preventivo es una tarea formidable. Desde un punto de vista práctico, la prevención secundaria es un escenario más probable, es decir, iniciar medidas preventivas en respuesta a la evidencia de biomarcadores de que el Aβ aberrante ha comenzado a acumularse, pero antes de la aparición de los cambios cognitivos y conductuales de la EA (Figura 1).
En el modelo de EA de dos etapas, la proteopatía Aβ inicialmente impulsa la enfermedad, pero su influencia relativa disminuye concomitantemente con la aparición de innumerables cambios posteriores que incluyen formación de ovillos neurofibrilares, inflamación, neurodegeneración y, eventualmente, alteraciones del comportamiento. La transición de la primera a la segunda etapa se anuncia por un fuerte aumento en los niveles de NfL en el LCR, y se estima que esto ocurre alrededor de 10 años antes de la aparición de los síntomas. Al menos en modelos de ratón, el aumento de NfL (y, por tanto, la presunta neurodegeneración) coincide con la actividad de siembra saturada de Aβ del tejido cerebral. Una vez que la segunda etapa esté en marcha, no está claro cuánto beneficio clínico se puede esperar de las terapias de eliminación de Aβ solas (Figura 1); más bien, pueden ser necesarios tratamientos dirigidos tanto a la proteopatía Aβ como a sus secuelas. Se está planificando un ensayo clínico dirigido a Aβ en la primera etapa de la enfermedad en portadores de mutaciones dominantes de la EA 10 años o más antes de la aparición estimada de los síntomas (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05552157). Además, recientemente se lanzó un ensayo clínico dirigido tanto a Aβ (lecanemab) como a Tau (anticuerpo E2814) en la segunda etapa de la enfermedad (es decir, menos de 10 años desde el inicio estimado de la enfermedad) (https://clinicaltrials.gov/ct2/ programa/NCT05269394).
Para futuras investigaciones destinadas a optimizar el momento de la inmunoprevención, debemos determinar si los anticuerpos deben administrarse de forma continua o si será suficiente la administración intermitente, y cuál debe ser la frecuencia y duración del tratamiento. Aún no se sabe cuándo y con qué frecuencia se debe repetir el tratamiento para lograr la máxima eficacia en humanos, pero se pueden obtener ideas sobre estas cuestiones mecanicistas a partir de estudios en modelos animales. Por ejemplo, experimentos con modelos de ratón sugieren que la eliminación aguda de semillas de Aβ en una etapa muy temprana de la deposición de Aβ retrasa tanto la acumulación de Aβ como la aparición de patologías posteriores en la vida. Por lo tanto, podría no ser necesario administrar continuamente anti -Anticuerpos Aβ para retrasar o prevenir la deposición de Aβ (y, por extensión, la EA). Finalmente, necesitamos determinar si los métodos para aumentar la entrada de anticuerpos al cerebro, como las construcciones de anticuerpos lanzadera cerebral o la ecografía, son necesarios (o incluso deseables) para reducir la cantidad de tratamientos necesarios para la inmunoprevención.
Optimizar el uso de biomarcadores
Los avances en las imágenes de Aβ-PET y en la medición de Aβ en biofluidos han fundamentado el desarrollo presintomático de la EA durante décadas, y estas tecnologías han sido fundamentales para la implementación de ensayos clínicos recientes. Tan sensibles e informativos como estos métodos han sido de manera similar, cuando las exploraciones PET con Aβ indican que la inmunoterapia ha reducido la carga de Aβ por debajo de los niveles de detección , es probable que quede una cantidad patológicamente significativa de Aβ aberrante. Además, las imágenes actuales de Aβ-PET y las mediciones de Aβ en biofluidos no proporcionan información detallada sobre las características bioquímicas y estructurales del Aβ cerebral antes y después de la inmunoterapia, ni pueden discriminar satisfactoriamente el amiloide vascular del parenquimatoso para medir el riesgo de efectos secundarios (ver mitigar el riesgo de efectos secundarios a continuación). Por lo tanto, se necesitan mejoras adicionales en la sensibilidad y especificidad del ensayo para formas tempranas y diferentes de Aβ cerebral aberrante.
Actualmente, múltiples biomarcadores en líquidos pueden rastrear muchas de las secuelas de la proteopatía Aβ. Se han logrado importantes avances en la medición de pTau asociada a Aβ (pTau181, pTau217, pTau231) en el LCR y la sangre. Más recientemente, se han desarrollado pruebas para detecta astrocitos y microglia activados (GFAP y receptor desencadenante soluble expresado en células mieloides 2 [Trem2 ], respectivamente). En la EA presintomática, las trayectorias de estos biomarcadores son muy paralelas a las de la deposición de Aβ. Por el contrario, el NfL en el LCR aumenta considerablemente sólo después de alcanzar la mitad del depósito máximo de Aβ, y esto parece marcar la transición de la primera a la segunda etapa de la progresión de la EA (Figura 1).
A pesar de la considerable utilidad clínica de los biomarcadores líquidos, la interpretación de los resultados de los ensayos clínicos se enriquecería con una mejor comprensión de las alteraciones moleculares y celulares que representan estos biomarcadores. Por ejemplo, el hallazgo paradójico de que los biomarcadores líquidos pTau están fuertemente asociados con las trayectorias de la deposición de Aβ pero pobremente con la Tau aberrante, medida por PET, actualmente carece de una explicación convincente. Además, la base fisiopatológica del aumento de los niveles de GFAP y Trem2 en los biofluidos aún es incierta, al igual que los medios por los cuales los biomarcadores proteicos, en particular las proteínas estructurales intracelulares como Tau, GFAP y NfL, llegan al LCR y a la sangre.
Muchas cuestiones mecanicistas sobre los biomarcadores ahora pueden abordarse en modelos de enfermedades (principalmente ratones genéticamente modificados) que permiten una comparación directa y oportuna de la patología cerebral con los cambios de proteínas en los biofluidos. Los modelos animales también pueden ayudar a aclarar cuestiones que confunden las investigaciones en humanos, incluida la incertidumbre diagnóstica, las comorbilidades, las irregularidades perimortem (como el estado agónico y el intervalo postmortem) y la variabilidad del estilo de vida. Por ejemplo, en modelos de ratones transgénicos con APP, la deposición de Aβ per se (es decir, en ausencia de ovillos neurofibrilares y pérdida de neuronas) es suficiente para inducir aumentos de pTau en el LCR. Además, los modelos de ratones transgénicos que manifiestan distintas proteopatías permiten la separación de los cambios en los biomarcadores secundarios dependientes de Aβ de aquellos asociados con posibles patologías comórbidas como la ⍺-sinucleinopatía.
Finalmente, para optimizar las estrategias inmunopreventivas, se necesitan biomarcadores de patogénesis temprana con un tamaño de efecto sólido para definir tanto el inicio como la trayectoria inicial del proceso de la enfermedad. Por ejemplo, tanto en las enfermedades priónicas como en la EA, las respectivas actividades de siembra de PrP y Aβ en el tejido cerebral aumentan abruptamente en la etapa inicial de agregación de proteínas antes de alcanzar una meseta alrededor del momento en que la neurodegeneración se vuelve evidente. Se han amplificado semillas de PrP mal plegadas a partir del LCR de pacientes con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, y se han detectado semillas de ⍺-sinucleína en el LCR y en la sangre de pacientes con ⍺-sinucleinopatías. Nuevos biomarcadores similares ayudarían a caracterizar las primeras etapas de la EA. y podría servir como lecturas informativas en ensayos de inmunoprevención.
Mitigar los efectos secundarios
Los ARIA pueden ser un efecto secundario grave de la inmunoterapia con Aβ. Los ARIA incluyen edema/derrame cerebral focal (ARIA-E) y acumulación de hemosiderina (ARIA-H, un marcador de microhemorragias previas). Aunque los ARIA suelen ser asintomáticos y pueden ser manejado en sujetos tratados mediante titulación de la dosis de anticuerpos, en algunos casos se han producido reacciones graves al tratamiento, lo que genera preocupación sobre la relación riesgo:beneficio de la inmunoterapia para la EA.
Los mecanismos subyacentes a las ARIA no se comprenden completamente, pero las anomalías están fuertemente asociadas con la presencia de CAA y los cambios asociados. La CAA parece aumentar, al menos temporalmente, en respuesta a las inmunoterapias con Aβ que reducen el Aβ parenquimatoso tanto en modelos de ratón como en humanos. Este aumento puede deberse a la translocación de Aβ desde el parénquima a la pared vascular, aunque el mecanismo preciso es incierto. A medida que el sistema inmunológico (p. ej., los macrófagos perivasculares) interactúa con el Aβ en la pared vascular, el vaso sanguíneo se ve comprometido y se vuelve propenso a fugas y rupturas. En casos raros, la inmunoterapia Aβ combinada con anticoagulantes ha causado hemorragia cerebral fatal en sujetos con CAA, un evento adverso que podría haberse predicho a partir de estudios preclínicos en modelos de ratón.
Los ARIA son más frecuentes en receptores de inmunoterapia que portan el alelo ε4 del gene de la apolipoproteína E (APOEε4), lo que coincide con que APOEε4 sea un factor de riesgo importante para CAA. (La CAA también puede ser significativa en los no portadores de APOEε4, aunque con menos frecuencia que en los portadores). Debido a que la CAA es de moderada a grave en aproximadamente el 45% de los casos de EA, la inmunoterapia con Aβ podría poner a casi la mitad de los pacientes con EA sintomáticos en mayor riesgo de ARIA. El trabajo experimental con modelos de ratón ha descubierto que las hemorragias relacionadas con la inmunoterapia con Aβ son evidentes sólo cuando hay una CAA sustancial. Por lo tanto, es posible que el riesgo de ARIA disminuya o incluso se elimine si los anticuerpos contra Aβ se administraran antes de que la CAA se generalizara en el cerebro, es decir, como medida preventiva.
La incidencia de ARIA relacionados con el tratamiento difirió entre ensayos terapéuticos anteriores de anticuerpos monoclonales anti-Aβ. No está claro si esta variación está relacionada con las características de los anticuerpos (como sus perfiles de reconocimiento de antígenos), con las diferencias en los participantes del ensayo(como el estadio de su enfermedad o la carga de CAA), o a cuestiones metodológicas como la sensibilidad en la detección de ARIA. Se puede sospechar CAA en función de ciertos signos clínicos y de biomarcadores, pero un biomarcador definitivo para CAA mejoraría la precisión del pronóstico de ARIA en posibles receptores de inmunoterapéuticos. Los ligandos de PET específicos de CAA podrían surgir de hallazgos recientes de que la arquitectura tridimensional de las fibrillas de Aβ en CAA difiere de la de las placas. El descubrimiento de que la proteína medin se codeposita exclusivamente con Aβ en la vasculatura también podría permitir el desarrollo de un biomarcador específico para CAA.
Se necesita investigación adicional para delinear los mecanismos fundamentales que subyacen a los efectos secundarios de la inmunoterapia Aβ asociados con CAA. Los conocimientos recientes sobre la eliminación de Aβ por el sistema de drenaje de líquido cerebral asociado a la vasculatura, el papel de los macrófagos perivasculares y las interacciones neuroinmunitarias a lo largo de los vasos sanguíneos meníngeos y parenquimatosos propensos a CAA han sentado las bases para futuras investigaciones en modelos preclínicos para comprender y mitigar los efectos secundarios de la inmunoterapia Aβ. Este trabajo también es importante para evaluar los posibles riesgos que plantean las medidas inmunopreventivas iniciadas antes de que la CAA se generalice en el cerebro.
Observaciones finales
La evidencia de la modificación de la enfermedad por anticuerpos monoclonales es un pequeño pero alentador paso adelante en la campaña para controlar la EA. Ahora necesitamos extender las lecciones aprendidas de los ensayos de tratamiento a un nuevo marco para la prevención del trastorno. Un desafío importante para implementar la prevención temprana es la necesidad de indicadores de pronóstico sólidos de la enfermedad incipiente, mientras que las medidas preventivas posteriores se verán obstaculizadas por la relativa complejidad de la enfermedad avanzada, que puede requerir una terapia combinada para múltiples objetivos.
Para aprender lo máximo posible de los ensayos de tratamiento actuales y pasados, es esencial realizar un análisis cada vez más refinado, no sólo de los hallazgos conductuales y de los biomarcadores durante los primeros 18 meses de tratamiento sino, más importante aún, también de las trayectorias de los biomarcadores más allá de este punto. Esto se aplica a los participantes que continúan el tratamiento con anticuerpos después de los 18 meses y a aquellos que interrumpen el tratamiento en cualquier momento del ensayo. Idealmente, dicho análisis debería combinarse con una investigación cuidadosa del estado bioquímico y patológico del cerebro post mortem (similar al examen de seguimiento a largo plazo de sujetos inmunizados activamente).
Se necesita más investigación con modelos de enfermedades experimentales para abordar las cuestiones fundamentales que han surgido de los ensayos de inmunoterapia. Por ejemplo, la interpretación de las trayectorias de los biomarcadores y las respuestas al tratamiento en humanos se ve obstaculizada por la comprensión mecanicista incompleta de lo que representan estos cambios en el cerebro. Los avances en las tecnologías analíticas ahora permiten medir proteínas de baja abundancia en volúmenes muy pequeños de biofluidos, lo que hace factible medir los mismos analitos en el LCR y la sangre de ratones y humanos; Dichos análisis comparativos pueden informar el diseño y la interpretación de ensayos terapéuticos y de prevención. En términos más generales, el desarrollo de modelos de enfermedades avanzadas que representen de manera más completa la complejidad de la EA en etapas posteriores mejoraría la traducibilidad de la investigación básica.
Aunque la inmunización pasiva con anticuerpos anti-Aβ es especialmente prometedora como enfoque preventivo de la EA, es útil considerar estrategias alternativas. Por ejemplo, la proteopatía Aβ podría prevenirse indirectamente dirigiéndose a proteínas que se depositan conjuntamente con Aβ (p. ej., ApoE o β2-microglobulina) o administrando anticuerpos contra Trem2, que estimulan la fagocitosis microglial de los ensamblajes de Aβ.
También hay buenas razones para mantener la inmunización activa; Es probable que los impedimentos prácticos actuales al tratamiento pasivo con anticuerpos, como el costo y el modo y la frecuencia de administración, limiten el despliegue generalizado de la inmunoprevención pasiva. Los principales inconvenientes de la inmunización activa (vacunación) son los riesgos asociados con una reacción inmune a un antígeno «propio» y la dificultad de moderar una respuesta inmune errante. Desde la finalización del ensayo pionero de la vacuna Aβ, la investigación básica ha avanzado en la seguridad y eficacia de la inmunización activa. Aunque aún quedan desafíos considerables, si se pueden superar, la inmunización activa podría convertirse en una medida inmunopreventiva relativamente simple, económica y accesible.
Finalmente, cabe destacar que la demencia puede ser el resultado de patologías como la tauopatía primaria, la α-sinucleinopatía, la proteopatía TDP-43, la enfermedad vascular y muchas otras. En las personas mayores, varios de estos procesos degenerativos pueden ser comórbidos con la EA. Por tanto, la prevención de la EA per se no eliminará por completo el riesgo de demencia. Aun así, dado que la EA es la causa más común de demencia, una prevención eficaz tendría beneficios considerables para la población mundial, cada vez más longeva.
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