Los efectos clínicos de las enfermedades infecciosas están determinados por una interacción compleja entre el patógeno y la respuesta inmune, una dinámica ejemplificada por la meningitis tuberculosa. A pesar de ser paucibacilar(pocas bacterias), la meningitis tuberculosa causa lesión neurológica permanente y muerte en una alta proporción de las personas afectadas a través de complicaciones inflamatorias locales y accidentes cerebrovasculares. La respuesta inflamatoria desadaptativa en la meningitis tuberculosa no se ha caracterizado completamente, pero puede ser modulable por glucocorticoides.
Un ensayo realizado hace 20 años cambió la práctica al demostrar que la dexametasona redujo la mortalidad entre los pacientes con meningitis tuberculosa en Vietnam(1). Esta es la única intervención para la meningitis tuberculosa respaldada por evidencia sólida y se prescribe universalmente junto con la terapia antituberculosa. Sin embargo, ha habido incertidumbres persistentes sobre el uso de glucocorticoides. El mecanismo de protección no está claro: los glucocorticoides no reducen la discapacidad y no reducen consistentemente las concentraciones de mediadores inmunes del líquido cefalorraquídeo (LCR)(2). Además, no se demostró un beneficio claro de la dexametasona entre el subgrupo de pacientes coinfectados con virus de inmunodeficiencia humana (VIH)( 3) , lo que plantea dudas sobre la eficacia en esta población clave que se ve afectada desproporcionadamente por la meningitis tuberculosa. Los glucocorticoides son beneficiosos para la prevención y el tratamiento de otras manifestaciones inflamatorias de la tuberculosis en personas con infección por VIH, pero también se han asociado con daños, específicamente cánceres asociados con el VIH(3).
Donovan y sus colegas(4), informan sobre un ensayo cuyo objetivo era resolver si los glucocorticoides reducen la mortalidad por meningitis tuberculosa asociada al VIH. Los investigadores asignaron aleatoriamente a 520 adultos VIH positivos con un síndrome clínico de meningitis tuberculosa para recibir dexametasona o placebo como complemento. Los participantes tenían altos niveles de inmunosupresión (el 85% cumplía los criterios de enfermedad avanzada por VIH), y la mayoría de los casos eran meningitis tuberculosa probable o definitiva. El ensayo se llevó a cabo rigurosamente, con un seguimiento casi completo de 12 meses, un logro monumental en el contexto de una enfermedad notoriamente difícil de estudiar.
Aunque hubo numéricamente menos muertes en el grupo de dexametasona que en el grupo de placebo, el intervalo de confianza del 95% alrededor de la estimación del índice de riesgo incluyó 1 (0,66 a 1,10), lo que indica que no hay diferencias significativas entre los grupos para el criterio de valoración principal. Los hallazgos fueron consistentes en la población por protocolo y en la mayoría de los subgrupos.
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Un desafío importante para diseñar e impulsar ensayos clínicos de criterios de valoración para la meningitis tuberculosa es la falta de biomarcadores sustitutos de la respuesta al tratamiento que permitan estudios de eficacia en la fase temprana. Donovan y sus colegas inscribieron a un número impresionante de participantes, pero es posible que exista un efecto real menor de la dexametasona y que no haya sido identificado. El ensayo tuvo el poder para detectar una diferencia relativa de aproximadamente el 30% en el riesgo de muerte, una expectativa ambiciosa de una sola intervención. Se necesitan ensayos más amplios para la meningitis tuberculosa y las enfermedades infecciosas en general, si no queremos privar a las poblaciones vulnerables de intervenciones con efectos más modestos, pero clínicamente significativos.
Una posibilidad real es que la dexametasona no tenga ningún beneficio en la meningitis tuberculosa asociada al VIH. Se ha sugerido que la falta de eficacia de la inmunoterapia para otras infecciones neurológicas en la infección avanzada por VIH se explica por una relativa hiporreactividad inmune y daño mediado por patógeno dominante(5). Aunque se han descrito perfiles hiperinflamatorios en el LCR en la meningitis tuberculosa asociada al VIH, se reconoce cada vez más que este compartimento puede no reflejar procesos patológicos subyacentes que inducen lesiones(6).
Existe un amplio espectro de respuestas del huésped a la meningitis tuberculosa(7 ), y el uso de una herramienta inmunomoduladora relativamente contundente como la dexametasona en una población con grados variables de disfunción inmune podría ser la estrategia equivocada en el futuro. Puede ser necesario un enfoque más específico para la modulación inmune con terapias, como bloqueadores del factor de necrosis tumoral α, y para fenotipos clínicos específicos. Esto debería llevarse a cabo en paralelo con una investigación mecanicista más profunda utilizando modelos de enfermedad de meningitis tuberculosa para identificar objetivos terapéuticos y marcadores farmacodinámicos.
Mientras tanto, ¿cómo debería influir este ensayo en la práctica clínica? Los datos muestran que la dexametasona no mejora los resultados en la mayoría de los pacientes con meningitis tuberculosa y VIH avanzado. Sin embargo, la dexametasona no se asocia con daños en esta población, y en el contexto de una enfermedad grave que mata o incapacita a la mitad de sus víctimas, incluso una pequeña reducción potencial de la mortalidad (que no fue excluida en este ensayo) puede justificar su uso continuo.
A pesar del resultado negativo, este ensayo envía un mensaje inequívoco: se ha llegado a un punto muerto con las terapias existentes para la meningitis tuberculosa. Se requieren diferentes enfoques. La atención a intervenciones no terapéuticas de bajo costo, como mejoras en el manejo de apoyo básico y la provisión más temprana de terapia a través de mejores diagnósticos y vías de atención(8), puede tener grandes efectos. Los ensayos actuales están evaluando regímenes mejorados de medicamentos antituberculosos y aspirina (que tiene efectos antiinflamatorios en dosis más altas)(9). La comunidad de tuberculosis debe estar abierta a desarrollar y probar intervenciones aún más audaces, incluidas combinaciones de medicamentos sin rifamicina diseñadas específicamente para la meningitis tuberculosa(10), administradas con los candidatos novedosos más prometedores para la terapia dirigida por el huésped. Donovan y sus colegas han demostrado que se pueden lograr avances para reducir el sufrimiento de la meningitis tuberculosa, pero aún queda un largo camino por recorrer.
Referencias
- 1 Thwaites GE, Nguyen DB, Nguyen HD, et al. Dexamethasone for the treatment of tuberculous meningitis in adolescents and adults. N Engl J Med 2004;351:1741-1751.
- 2 Simmons CP, Thwaites GE, Quyen NTH, et al. The clinical benefit of adjunctive dexamethasone in tuberculous meningitis is not associated with measurable attenuation of peripheral or local immune responses. J Immunol 2005;175:579-590.
- 3 Walker NF, Stek C, Wasserman S, Wilkinson RJ, Meintjes G. The tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome: recent advances in clinical and pathogenesis research. Curr Opin HIV AIDS 2018;13:512-521.
- 4 Donovan J, Bang ND, Imran D, et al. Adjunctive dethamethasone for tuberculous meningitis in HIV-positive adults. N Engl J Med 2023;389:1357-1367.
- 5 Pirofski LA, Casadevall A. Immune-mediated damage completes the parabola: Cryptococcus neoformans pathogenesis can reflect the outcome of a weak or strong immune response. mBio 2017;8(6):e02063-17-e02063-17.
- 6 Rohlwink UK, Figaji A, Wilkinson KA, et al. Tuberculous meningitis in children is characterized by compartmentalized immune responses and neural excitotoxicity. Nat Commun 2019;10:3767-3767.
- 7 Davis AG, Rohlwink UK, Proust A, Figaji AA, Wilkinson RJ. The pathogenesis of tuberculous meningitis. J Leukoc Biol 2019;105:267-280.
- 8 Imran D, Hill PC, McKnight J, van Crevel R, Tuberculous Meningitis International Research Consortium. Establishing the cascade of care for patients with tuberculous meningitis. Wellcome Open Res 2019;4:177-177.
- 9 Maitre T, Bonnet M, Calmy A, et al. Intensified tuberculosis treatment to reduce the mortality of HIV-infected and uninfected patients with tuberculosis meningitis (INTENSE-TBM): study protocol for a phase III randomized controlled trial. Trials 2022;23:928-928.
- 10 Mota F, Ruiz-Bedoya CA, Tucker EW, et al. Dynamic 18F-Pretomanid PET imaging in animal models of TB meningitis and human studies. Nat Commun 2022;13:7974-7974.