Los medicamentos basados en incretinas han demostrado una eficacia sin precedentes en ensayos de pérdida de peso, pero garantizar que se pueda mantener un peso corporal saludable es fundamental para una buena salud sostenible.
Originalmente desarrollados como medicamentos para reducir la glucosa para la diabetes tipo 2, los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP1R) están estableciendo nuevos nichos terapéuticos, con resultados sorprendentes en ensayos clínicos para la pérdida de peso(1), insuficiencia cardíaca(2) y otros resultados cardiovasculares(3) en participantes con y sin diabetes. Generando mayor entusiasmo en los últimos 2 años, los agonistas de doble hormona(4) y los agonistas de triple hormona de nueva generación (con la adición del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y el agonismo del receptor de glucagón, respectivamente) han superado con creces las expectativas de pérdida de peso en las personas con la obesidad y el sobrepeso, saludando una era nueva y sin precedentes de pérdida de peso meditada por la farmacoterapia. Estos nuevos medicamentos ofrecen una esperanza muy necesaria a las personas con obesidad o sobrepeso, muchas de las cuales han intentado sin éxito perder peso mediante intervenciones en el estilo de vida basadas en la modificación de la dieta y el ejercicio. Pero aunque los resultados observados en ensayos clínicos recientes son indudablemente impresionantes, quedan preguntas importantes sobre el uso a largo plazo de estos medicamentos y cómo mantener mejor la pérdida una vez que se ha alcanzado un peso saludable.
Más que la pérdida de peso inicial en sí, la pérdida de peso sostenida (es decir, lograr y mantener un índice de masa corporal saludable) es posiblemente el «santo grial» del manejo clínico de la obesidad. La recuperación de peso es muy común. Un metanálisis del seguimiento a largo plazo de estudios de intervenciones estructuradas para perder peso en los EE. UU. encontró que más de la mitad del peso perdido en los estudios se recuperaba en dos años, y más del 80% de la pérdida de peso inicial. 5 años(4). Como era de esperar, este fenómeno no se limita únicamente a la pérdida de peso atribuible a intervenciones en el estilo de vida. En el estudio SURMOUNT-4, los adultos con obesidad o sobrepeso (pero no con diabetes tipo 2) lograron una pérdida de peso promedio de más del 20 % de su peso corporal inicial cuando tomaron tirzepatida, agonista dual de GLP-1R-GIP. Sin embargo, después de suspender el tratamiento, los participantes experimentaron una recuperación de peso promedio del 14% durante un año, en comparación con reducciones adicionales de peso corporal de alrededor del 5% para aquellos que continuaron con el tratamiento. Estos resultados sugieren que se puede lograr una pérdida de peso sostenida, pero sólo con una farmacoterapia continua.
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Dado que la semaglutida, un monoagonista del GLP-1R, ya ha demostrado seguridad y eficacia en adolescentes con obesidad(5) y que se están realizando estudios que prueban la seguridad y tolerabilidad de la tirzepatida en participantes pediátricos, el impulso a la farmacoterapia como una solución de por vida para el tratamiento de la obesidad representa un cambio fundamental en la forma en que los pacientes y sus médicos ven esta compleja enfermedad crónica. La adherencia a las intervenciones en el estilo de vida es un desafío para muchas personas y, por lo tanto, puede no ser sostenible. La cirugía metabólica también puede ser problemática, ya que es invasiva y puede suponer un alto riesgo para quienes padecen obesidad grave. Adoptar la farmacoterapia como medio adicional para tratar el sobrepeso y la obesidad es un paso en la dirección correcta. Sin embargo, la implementación generalizada de por vida de estos nuevos y potentes fármacos debe considerarse con cautela.
Las terapias modernas basadas en incretinas existen desde hace aproximadamente una década, y los perfiles de seguridad a largo plazo en adultos aún no se han delineado en adultos, y mucho menos en jóvenes y niños. Tampoco se ha establecido si estos medicamentos mantienen o no su eficacia durante décadas de tratamiento. De hecho, ya están surgiendo informes anecdóticos de resultados estables con semaglutida, con consecuencias para la adherencia al tratamiento. Al analizar los hallazgos del programa de fase 2 del triple agonista de incretina retatrutida, Ildiko Lingvay y Shubham Agarwal destacan los numerosos beneficios de las terapias basadas en incretinas, pero también plantean la necesidad de una mayor comprensión de los posibles efectos farmacológicos efectos secundarios relacionados y relacionados con la pérdida de peso(6).
Un aspecto importante, en gran medida ignorado, de la pérdida de peso, ya sea mediante intervención farmacológica o de estilo de vida, es que una parte de la pérdida de peso comprende músculo magro(sarcopenia). La recuperación de peso, sin embargo, es casi exclusivamente grasa. Las personas con obesidad crónica a menudo pierden y recuperan peso en ciclos repetidos, cada uno de los cuales resulta en cambios en la composición corporal (incluso si experimentan cierta pérdida de peso neta). Este ciclo pone a las personas que no pueden mantener la pérdida de peso en riesgo de ser metabólicamente menos saludables que antes de lograr la pérdida de peso inicial; de hecho, en riesgo de desarrollar obesidad sarcopénica(7). Comúnmente asociada con la edad avanzada y afecciones como la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica y la cirrosis, la obesidad sarcopénica impulsada por ciclos de pérdida y recuperación repetidas de peso plantea una amenaza adicional para la salud y el bienestar de las personas que ya intentan perder peso.
Sin embargo, la obesidad sarcopénica no tiene por qué ser un resultado inevitable. Ya se están realizando esfuerzos para preservar la masa muscular magra en el contexto de una pérdida de peso clínicamente significativa. Una comparación de liraglutida con y sin ejercicio demostró mejoras en los marcadores cardiometabólicos en el brazo de terapia combinada, pero no en el brazo con liraglutida sola, a pesar de niveles similares de pérdida de peso en cada grupo(8). El entrenamiento de resistencia se utiliza ampliamente para prevenir y tratar la sarcopenia en personas mayores, lo que sugiere que la modalidad de ejercicio probablemente sea importante. Además, se están probando los suplementos proteicos para preservar la masa muscular magra en el contexto de la pérdida de peso dietética. Se están desarrollando varios agentes para el tratamiento de la sarcopenia(9), algunos de los cuales podrían reutilizarse para el mantenimiento de la masa y la integridad muscular en personas tratadas con terapias basadas en incretinas. Medir los cambios en la composición corporal en los ensayos es fundamental para comprender cómo y si dichas intervenciones para la pérdida de peso y la sarcopenia son realmente efectivas.
Las terapias de nueva generación basadas en incretinas son herramientas poderosas con un enorme potencial para cambiar el curso de la epidemia mundial de obesidad, así como el panorama del tratamiento de otras enfermedades cardiometabólicas. Pero los pacientes y los médicos no deben caer en la creencia de que la pérdida de peso mediada por la farmacoterapia es una “solución milagrosa” para mejorar la salud. Estos medicamentos revolucionarios no necesariamente deben iniciarse con el objetivo de una terapia de por vida. En cambio, se deberían agregar medicamentos contra la obesidad al arsenal de intervenciones para bajar de peso, junto con la dieta y el ejercicio, para ayudar a los pacientes a perder peso de manera segura y sostenible.
Referencias bibliográficas
- Wilding, J. H. et al. N. Engl. J. Med. 384, 989–1002 (2021).
- Kosiborod, M. N. et al. Engl. J. Med. 389, 1069–1084 (2023).
- Johnson, B. Nat. Med. https://www.nature.com/articles/d41591-023-00075-x (2023).
- Anderson, J. W. Am. J. Clin. Nutr. 74, 579–584 (2001).
- Weghuber, D. et al. N. Engl. J. Med. 387, 2245–2257 (2022).
- Lingvay, I. & Agarwal, S. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02538-7 (2023)
- Donini, L. M. et al. Facts 15, 321–335 (2022).
- Lungren, J. R. et al. Engl. J. Med. 384, 1719–1730 (2021).
- Cohen, S. et al. Nat. Rev. Drug Discov. 14, 58–74 (2015).