El agotamiento de las células T es una característica del cáncer y de las infecciones persistentes, marcadas por una regulación positiva del receptor inhibidor, una disminución de la secreción de citoquinas y una actividad citolítica alterada. Un equipo dirigido por el Dr. Martin Vaeth, del Instituto de Inmunología de Sistemas de la Universidad Julius-Maximilians (JMU) de Würzburg, informa que es seguro que el proceso de agotamiento está significativamente influenciado por las «centrales eléctricas de las células»: las mitocondrias.
Sus hallazgos se publican en Nature Communications en un artículo titulado «La disfunción mitocondrial promueve la transición de precursores a células T terminalmente agotadas a través de la reprogramación glucolítica mediada por HIF-1α».
Los experimentos demuestran que el metabolismo mitocondrial aumentado también aumenta la longevidad y la funcionalidad de las células T específicas del virus en infecciones crónicas. Es posible que esta estrategia también pueda aprovecharse para mejorar las inmunoterapias basadas en células T para la terapia del cáncer.
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Se suponía comúnmente que las alteraciones observadas en el metabolismo (energético) mitocondrial eran una consecuencia del agotamiento de las células T. Para demostrar que la disfunción mitocondrial es la causa real del agotamiento de las células T, los investigadores desarrollaron un nuevo modelo genético. Apaga el transportador de fosfato mitocondrial (SLC25A3) y paraliza la respiración mitocondrial en las células T.
Las células T se ven obligadas a cambiar a vías metabólicas alternativas, principalmente la glucólisis aeróbica, para satisfacer su demanda bioenergética en forma de trifosfato de adenosina. Sin embargo, esta adaptación metabólica provoca una mayor producción de especies reactivas de oxígeno en las células T.
Este control del agotamiento de las células T dependiente de HIF-1-alfa se desconocía anteriormente. Representa un circuito regulador crítico entre la respiración mitocondrial y la función de las células T, y sirve como un «punto de control metabólico» en el proceso de agotamiento de las células T.
De cara al futuro, el equipo quiere explorar cómo la respiración mitocondrial influye en la programación epigenética de las células T y la interacción del metabolismo de las células T con el microambiente tisular local.Según Vaeth, esto es particularmente importante porque el suministro de nutrientes y la tensión de oxígeno en los tumores difieren considerablemente del tejido sano y las células T deben responder activamente a este entorno desafiante.