Ronald Palacios Castrillo
Aunque el cáncer medular de tiroides representa menos del 5% de los cánceres de tiroides, merece atención debido a su heterogeneidad fenotípica, su comportamiento a menudo agresivo y la falta a largo plazo de tratamiento postoperatorio curativo.
En el 25% de los casos, el cáncer medular de tiroides puede ser parte de un raro síndrome tumoral genético, la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN-2). En 1993, Mulligan y sus colegas identificaron mutaciones en el protooncogene RET (reordenado durante la transfección) como responsables de MEN-2(1).
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Por lo tanto, es toda una coincidencia que en el 30 aniversario del descubrimiento de RET, el primer fármaco dirigido específicamente a este se reconoce como un tratamiento importante para el cáncer medular de tiroides con mutación RET avanzada o metastásica, gracias al trabajo de Hadoux et al., quienes ahora informan en NEJM sus hallazgos del ensayo LIBRETTO-531(2).
Pero volvamos al pasado, tiempo hasta el descubrimiento de RET, que por primera vez permitió mejorar los resultados en niños nacidos de padres portadores de MEN-2.
Estos niños ahora podrían recibir un diagnóstico genético y su enfermedad podría curarse con una tiroidectomía temprana, generalmente realizada cuando tenían entre 3 y 5 años de edad.3-5. Sin embargo, los resultados en pacientes que recibieron un diagnóstico en una etapa posterior, cuando la cirugía no podía ser curativa, seguía siendo un desafío en ausencia de un tratamiento médico validado.
Esto fue especialmente cierto para los pacientes con MEN-2B, una forma particularmente agresiva de MEN-2 debido a una mutación de la línea germinal en el codón 918 del protooncogen RET; estos pacientes requirieron tiroidectomía antes del año de edad.6
En 1996, también se identificaron mutaciones somáticas de RET en el cáncer de tiroides medular esporádico, incluida la mutación frecuentemente reportada en el codón 918, que se observó (entre otras variantes de RET menos comunes) en hasta el 80% de los pacientes con cáncer de tiroides medular metastásico.7.
RET surgió así como el principal factor oncogénico en el cáncer medular de tiroides tanto esporádico como hereditario.
En 2010, en un intento por mejorar los resultados para los pacientes con estos cánceres, se realizaron los primeros ensayos de inhibidores multiquinasa dirigidos a RET y otras vías y cambiaron los resultados para los pacientes con cáncer medular de tiroides metastásico agresivo.
En un ensayo internacional de fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo (el ensayo ZETA), el tratamiento con vandetanib, un inhibidor oral selectivo de RET, así como de VEGFR y EGFR, dio como resultado una enfermedad estable o una respuesta parcial en el 75% de los pacientes con cáncer medular de tiroides irresecable, localmente avanzado o metastásico.8.
Estos resultados llevaron a la aprobación de vandetanib por parte de la FDA en 2011. En 2013, cabozantinib, otro inhibidor multiquinasa dirigido a RET, así como MET, VEGFR, FLT3 y c-kit mostraron resultados prometedores en otro ensayo internacional de fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo (el ensayo EXAM)(9), y también fue aprobado por la FDA para esta indicación. Aunque ambos fármacos fueron eficaces, resultaron demasiado tóxicos en algunos pacientes: el 79 % de los pacientes tratados con cabozantinib requirieron una reducción de la dosis y el 16 % interrumpieron el tratamiento.
El resultado del cáncer medular de tiroides ha cambiado, pero aún se pueden lograr avances mediante una mejor focalización, lo que podría conducir a un mejor perfil de eficacia y seguridad.
El escenario se preparó en 2020 con un estudio de selpercatinib, un inhibidor de RET altamente selectivo, en cánceres humanos asociados con RET, incluido el cáncer medular de tiroides (el estudio LIBRETTO-001)(10). Los resultados fueron prometedores, con una respuesta objetiva en 73 % de pacientes y una respuesta sostenida en el 92% de estos pacientes al año.
También se descubrió que el fármaco tenía un perfil de seguridad favorable: sólo el 2% de los pacientes interrumpieron el tratamiento. Sin embargo, faltaban datos sobre una comparación entre este inhibidor de RET altamente selectivo y los dos inhibidores multiquinasa aprobados que han demostrado eficacia en el cáncer medular de tiroides metastásico para determinar cuál era más seguro y eficaz.Los resultados del ensayo LIBRETTO-531, publicado ahora por Hadoux et al., allanan el camino para un cambio en el tratamiento del cáncer de tiroides medular con mutación RET.
En resumen, en este ensayo de fase 3 que compara selpercatinib con la elección del médico de vandetanib o cabozantinib (el grupo de control) como tratamiento de primera línea en 291 pacientes asignados al azar, la respuesta general fue del 69,4% y del 38,8% en los grupos de selpercatinib y control, respectivamente.
El perfil de seguridad también favoreció a selpercatinib sobre el grupo control, con reducciones de dosis en el 38,9% de los pacientes en el grupo de selpercatinib, en comparación con el 77,3% en el grupo de control, y la interrupción del tratamiento en el 4,7% en el grupo de selpercatinib, en comparación con el 26,8. % en el grupo de control. Estos resultados prometedores deben ser confirmados por estudios futuros, ya que están presentes algunos sesgos, como el diseño del ensayo abierto o la falta de seguimiento a largo plazo.2.
En nuestra opinión, este ensayo ilustra un nuevo ejemplo de la forma en que la identificación de RET ha cambiado los resultados en pacientes con cáncer medular de tiroides con mutación en RET, una situación que, hasta donde sabemos, sigue siendo uno de los raros ejemplos del impacto del descubrimiento de un gene en el diagnóstico, seguimiento y atención de los pacientes. Tenemos la esperanza de que una focalización más específica en otros oncogenes impulsores pueda mejorar los resultados en otros tipos de cáncer.
Referencias
- Mulligan LM, Kwok JB, Healey CS, et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature 1993;363:458-460.
- Hadoux J, Elisei R, Brose MS, et al. Phase 3 trial of selpercatinib in advanced RET-mutant medullary thyroid cancer. N Engl J Med 2023;389:1851-1861.
- Skinner MA, Moley JA, Dilley WG, Owzar K, Debenedetti MK, Wells SA Jr. Prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2A. N Engl J Med 2005;353:1105-1113.
- Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 2015;25:567-610.
- Machens A, Lorenz K, Brandenburg T, Führer-Sakel D, Weber F, Dralle H. The changing face of multiple endocrine neoplasia 2A: from symptom-based to preventative medicine. J Clin Endocrinol Metab 2023;108(9):e734-e742.
- Castinetti F, Waguespack SG, Machens A, et al. Natural history, treatment, and long-term follow up of patients with multiple endocrine neoplasia type 2B: an international, multicentre, retrospective study. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:213-220.
- Romei C, Elisei R, Pinchera A, et al. Somatic mutations of the ret protooncogene in sporadic medullary thyroid carcinoma are not restricted to exon 16 and are associated with tumor recurrence. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:1619-1622.
- Wells SA Jr, Robinson BG, Gagel RF, et al. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol 2012;30:134-141.
- Elisei R, Schlumberger MJ, Müller SP, et al. Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 2013;31:3639-3646.
- Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of selpercatinib in RET-altered thyroid cancers. N Engl J Med 2020;383:825-835.