Las células senescentes impulsan la disfunción tisular relacionada con la edad parcialmente a través de la inducción de un fenotipo secretor asociado a la senescencia crónica (SASP). Las mitocondrias son los principales reguladores del SASP; sin embargo, los mecanismos subyacentes no han sido dilucidados.
Las mitocondrias suelen ser esenciales para la apoptosis, un destino celular distinto de la senescencia celular. Durante la apoptosis, la permeabilización generalizada de la membrana externa mitocondrial (MOMP) destina a la célula a morir.
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Victorelli, S., Salmonowicz, H., Chapman, J. et al. (Apoptotic stress causes mtDNA release during senescence and drives the SASP. Nature 622, 627–636 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06621-4) encontraron que la MOMP que ocurre en un subconjunto de mitocondrias es una característica de la senescencia celular. Este proceso, llamado MOMP minoritario (miMOMP), requiere macroporos BAX y BAK que permitan la liberación de ADN mitocondrial (ADNmt) al citosol. El ADNmt citosólico a su vez activa la vía cGAS-STING, un importante regulador del SASP. Los autores encontraron que la inhibición de MOMP in vivo disminuye los marcadores inflamatorios y mejora la salud en ratones de edad avanzada. Sus resultados revelan que la apoptosis y la senescencia están reguladas por mecanismos similares dependientes de las mitocondrias y que el estrés apoptótico mitocondrial subletal es un importante impulsor del SASP.
La senescencia celular se refiere a la detención irreversible del crecimiento que ocurre como respuesta a diferentes factores estresantes. Las células senescentes secretan múltiples factores, conocidos colectivamente como SASP. Las células senescentes se acumulan durante el envejecimiento y las enfermedades crónicas, y su eliminación alivia varias patologías relacionadas con la edad en ratones. Por tanto, estas células representan dianas terapéuticas prometedoras para prevenir los trastornos relacionados con la edad.
La disfunción mitocondrial es una característica de la senescencia celular. Datos anteriores revelaron que la eliminación de las mitocondrias en las células senescentes suprime el SASP mientras preserva la detención del ciclo celular, lo que llevó a Victorelly y colegas a proponer que las mitocondrias pueden ser objetivos para las terapias anti-senescencia. Las mitocondrias también tienen un papel importante en la apoptosis, proceso que involucra MOMP, dependiente de BAX o BAK, causando una rápida muerte celular. La apoptosis también se acompaña de una liberación de ADNmt dependiente de BAX/BAK en el citosol.
En particular, Victorelli y colegas descubrieron que la aparición de MOMP en un pequeño subconjunto de mitocondrias sin inducir la muerte celular, un evento llamado miMOMP, es una característica de la senescencia celular. Durante la senescencia, miMOMP libera ADNmt en el citosol, que activa la vía cGAS-STING, un importante regulador de SASP. Finalmente, encontraron que la inhibición de miMOMP in vivo disminuye los marcadores inflamatorios y mejora múltiples parámetros de salud en ratones de edad avanzada.
Los datos respaldan el concepto de que la apoptosis y la senescencia están reguladas por mecanismos mitocondriales similares y que miMOMP contribuye de manera importante a la senescencia y al SASP. Sus resultados sugieren que atacar la inflamación inducida por miMOMP puede ser una ruta terapéutica para mejorar la salud.
Esta investigación reciente ha demostrado que la disfunción mitocondrial, como se observa en las células senescentes, sirve como una señal intrínseca mitocondrial para activar MOMP28 selectivo. También, demuestran que la fisión mitocondrial promueve la liberación de ADNmt mediada por miMOMP y el SASP. BAX activado inhibe la fusión mitocondrial, lo que probablemente limita la propagación de miMOMP a otras mitocondrias.
En resumen, MOMP es a menudo esencial para la muerte celular apoptótica, un destino celular terminal que se considera independiente de la senescencia celular e inmunológicamente silencioso. Los hallazgos de Victorelli y colaboradores, indican que miMOMP ocurre durante la senescencia celular y puede impulsar el SASP a través de la liberación de ADNmt en el citosol. Es importante destacar que demostraron que la inhibición de miMOMP puede ser un objetivo terapéutico para contrarrestar la inflamación estéril asociada a la edad y mejorar la salud. Así pues, Victorelli y colegas proporcionan una prueba de concepto de que la inhibición de la inflamación inducida por miMOMP puede ser una ruta terapéutica para mejorar la salud.