Se estima que el intestino delgado es la fuente de hemorragia en aproximadamente del 5 al 10% de los pacientes con hemorragia gastrointestinal, y las angiodisplasias son la causa más común de hemorragia del intestino delgado.1,2.Los avances en la endoscopia (p. ej., videoendoscopia con cápsula y enteroscopia) han aumentado la capacidad de diagnosticar angiodisplasias del intestino delgado que causan hemorragia y de tratar a los pacientes afectados, pero no han conducido claramente a mejores resultados a largo plazo.2,3. La terapia endoscópica se usa comúnmente para tratar las angiodisplasias del intestino delgado, aunque La evidencia que lo respalda es generalmente de muy baja calidad y la mayoría de los estudios no logran documentar la eficacia a largo plazo. Se han informado incidencias agrupadas de resangrado después del tratamiento endoscópico que oscilan entre el 43 y el 45 %,(2,3) con incidencias de hasta el 78 % en series más recientes.4.Por lo tanto, las directrices sugieren considerar el tratamiento médico con análogos de la somatostatina o talidomida cuando se produce más sangrado. a pesar del uso de terapia endoscópica,(1,2) aunque la evidencia que lo respalda es limitada, como se analiza a continuación.
Las terapias antiangiogénicas se han explorado sobre la base de hallazgos de una fuerte expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en pacientes con angiodisplasias. La talidomida tiene actividad antiangiogénica, con inhibición del VEGF, y los análogos de la somatostatina reducen el flujo sanguíneo esplácnico e inhiben la angiogénesis. Los resultados de pequeños estudios observacionales han sugerido que otros agentes antiangiogénicos (p. ej., bevacizumab) también pueden ser opciones de tratamiento.
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Los análogos de la somatostatina se han evaluado en múltiples estudios observacionales, en un ensayo aleatorio muy pequeño en el que faltaron pruebas significativas debido a la terminación prematura del ensayo(5) y en un ensayo aleatorio abierto en el que participaron 62 pacientes con angiodisplasias gastrointestinales (no limitadas a los intestino delgado), cuyos resultados se informaron en forma de resumen.6. Los resultados de este ensayo aleatorizado mostraron que se transfundieron menos unidades de glóbulos rojos o de hierro por paciente en el grupo que recibió octreotida de liberación de acción prolongada administrada por vía intramuscular cada 28 día a una dosis de 40 mg que en el grupo que recibió atención estándar en el transcurso de 1 año (11,0 frente a 21,2). En un metanálisis reciente de datos de pacientes individuales de otros 11 estudios que incluyeron un total de 212 pacientes que habían estado recibiendo transfusiones de glóbulos rojos debido a angiodisplasias gastrointestinales y posteriormente habían recibido terapia con análogos de la somatostatina, el número medio de transfusiones de glóbulos rojos disminuyó de 12,8 durante el período de 1 año antes del inicio de la terapia a 2,3 durante el año posterior al inicio de la terapia.7. Sobre la base de sus hallazgos, los autores recomendaron un régimen de octreotida inyectable de liberación de acción prolongada cada 28 días a una dosis de 10 mg.
Los informes de casos que sugerían un beneficio de la talidomida llevaron a la realización de un ensayo aleatorizado, abierto y de un solo centro en el que pacientes con hemorragia recurrente recibieron talidomida o un suplemento de hierro (terapia estándar).8. Entre 52 pacientes con angiodisplasias del intestino delgado , se observó una disminución de al menos el 50% en el número de episodios hemorrágicos que ocurrieron durante el año posterior al tratamiento en comparación con el año anterior al mismo en el 69,2% de los pacientes del grupo de talidomida y en el 3,8% de los del grupo estándard de terapia, y el cese del sangrado se produjo en el 42,3% de los del grupo de talidomida y en ningún paciente del grupo de terapia estándar. Estos dramáticos resultados llevaron a una recomendación en las guías para incluir la talidomida como una opción de tratamiento, aunque se justificaban estudios confirmatorios.
Ahora, Chen et al. (9)informan los resultados de un ensayo multicéntrico, doble ciego y aleatorizado en el que se comparó la talidomida (en una dosis oral de 100 mg o 50 mg al día) con placebo en 150 pacientes que habían tenido al menos cuatro episodios hemorrágicos debido a angiodisplasias del intestino delgado durante el año anterior(9 ).Un período de observación de 1 año para establecer los hallazgos iniciales fue seguido por un período de tratamiento de 4 meses, y luego se evaluaron los resultados durante un período de seguimiento de 1 año después del final del tratamiento.
Se observaron diferencias claras con respecto al criterio de valoración principal (una reducción ≥50% en el número de episodios hemorrágicos que ocurrieron durante el período de seguimiento en comparación con el número que ocurrieron durante el período de observación); dicha reducción se produjo en el 68,6% de los pacientes del grupo de talidomida de 100 mg, el 51,0% de los del grupo de talidomida de 50 mg y el 16,0% de los del grupo de placebo. Una debilidad del ensayo fue la inclusión de episodios hemorrágicos que se definieron únicamente por pruebas positivas de sangre oculta en heces, que pueden no ser clínicamente importantes. Sin embargo, menos del 20% de los episodios hemorrágicos fueron ocultos y un análisis que excluyó los episodios hemorrágicos ocultos reveló hallazgos similares a los del análisis principal. Además, es tranquilizador que los resultados de los análisis de puntos finales que son indicativos de hemorragia clínicamente importante fueron notablemente mejores con la talidomida que con el placebo. Por ejemplo, los porcentajes de pacientes que recibieron una transfusión de glóbulos rojos fueron del 17,6% en el grupo de talidomida de 100 mg, del 24,5% en el grupo de talidomida de 50 mg y del 62,0% en el grupo de placebo, y los porcentajes de pacientes que recibieron hospitalizados por hemorragia fueron 27,5%, 34,7% y 74,0%, respectivamente.
Además del conocido efecto teratogénico de la talidomida, que puede limitar su uso, este agente se asocia con una larga lista de efectos secundarios (neuropatía periférica, somnolencia, fatiga, estreñimiento, erupción cutánea, edema, temblores, ataxia y muchos otros ), aunque dosis más bajas, como las utilizadas en el ensayo actual, se asocian con menos efectos adversos inaceptables.10. Se observó una mayor incidencia de eventos adversos, incluidos entumecimiento de las extremidades, somnolencia, estreñimiento y edema periférico, con talidomida que con placebo en el ensayo actual, aunque todos estos eventos se clasificaron como de gravedad leve o moderada.
El hecho de que la talidomida fuera eficaz durante el año posterior a la interrupción del tratamiento sugiere que la talidomida altera las angiodisplasias. Sin embargo, entre 42 pacientes en los grupos de talidomida sin resangrado durante el año posterior al final del tratamiento, 20 tuvieron resangrado durante los siguientes 3 a 27 meses, un hallazgo que sugiere que será necesario repetir el tratamiento. Sin embargo, sería necesario repetir el tiempo transcurrido antes del tratamiento con talidomida y no está clara la duración adecuada de un ciclo de tratamiento con talidomida. Además, dada la posible respuesta a la dosis con respecto a la eficacia y los eventos adversos, la dosis adecuada es incierta: los médicos pueden administrar 50 mg, 100 mg o 50 mg inicialmente, con un aumento a 100 mg según la respuesta clínica y los efectos secundarios. efectos.
Chen et al. proporcionan evidencia que respalde la talidomida para el sangrado persistente o recurrente debido a angiodisplasias del intestino delgado que sea de mayor calidad que la evidencia disponible para cualquier otro tratamiento para esta indicación. Además, sus resultados sugieren que la talidomida puede modificar la enfermedad y que su eficacia persiste después de su interrupción. Sin embargo, muchos médicos seguirán utilizando primero los análogos de la somatostatina, dada la posibilidad de una mejor adherencia (inyecciones mensuales versus píldoras diarias) y seguridad, y reservarán la talidomida para su uso en pacientes que tienen sangrado continuo o efectos secundarios con los análogos de la somatostatina.
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