La inmunización pasiva con plasma extraído de pacientes convalecientes se ha utilizado habitualmente para tratar la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19). Se dispone de datos mínimos sobre el uso de plasma de convaleciente en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) inducido por Covid-19.
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Métodos
En este ensayo abierto, Misset, et.al., (.N Engl J Med 2023; 389:1590-160. DOI: 10.1056/NEJMoa2209502) asignaron aleatoriamente a pacientes adultos con SDRA inducido por Covid-19 que habían estado recibiendo ventilación mecánica invasiva durante menos de 5 días en una proporción de 1:1 para recibir plasma de convaleciente con un título de anticuerpos neutralizantes de al menos 1:320 o atención estándar sola. La aleatorización se estratificó según el tiempo transcurrido desde la intubación traqueal hasta la inclusión en el estudio. El resultado primario fue la muerte al día 28.
Resultados
Un total de 475 pacientes fueron aleatorizados desde septiembre de 2020 hasta marzo de 2022. En total, 237 pacientes fueron asignados para recibir plasma de convalecencia y 238 para recibir atención estándar. Debido a la escasez de plasma de convalecientes, al 17,7% de los pacientes del grupo de plasma de convalecientes se les administró un título de anticuerpos neutralizantes de 1:160. Se administraron glucocorticoides a 466 pacientes (98,1%). El día 28, la mortalidad fue del 35,4% en el grupo de plasma convaleciente y del 45,0% en el grupo de atención estándar (P = 0,03). En un análisis preespecificado, este efecto se observó principalmente en pacientes que se sometieron a la aleatorización 48 horas o menos después del inicio de la ventilación mecánica invasiva. Los eventos adversos graves no difirieron sustancialmente entre los dos grupos.
La administración de plasma extraído de donantes convalecientes con un título de anticuerpos neutralizantes de al menos 1:160 a pacientes con SDRA inducido por Covid-19 dentro de los 5 días posteriores al inicio de la ventilación mecánica invasiva redujo significativamente la mortalidad en el día 28. Este efecto se observó principalmente en pacientes que se sometieron a aleatorización 48 horas o menos después del inicio de la ventilación.
La pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19) se extendió desde Asia a Europa en 2020. Hasta marzo de 2023, se habían confirmado en todo el mundo más de 670 millones de casos, incluidos más de 6,8 millones de muertes. Pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos (UCI) han representado del 20 al 25% de las hospitalizaciones, y el 70% ha recibido ventilación mecánica invasiva para el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). La edad avanzada y la lesión directa al pulmón se asocian con una mayor mortalidad entre los pacientes con SDRA Mortalidad en la UCI entre pacientes con Covid-19 que recibieron ventilación mecánica invasiva fue más del 45% en 2020-2021 en el registro del Centro Nacional de Investigación y Auditoría de Cuidados Intensivos del Reino Unido y del 45% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 39 a 52) en un metaanálisis; estos valores se correlacionan con la cinética retardada de la producción de anticuerpos neutralizantes. Los pacientes con SDRA pueden eliminar virus vivos durante más de 20 días.
En el plasma obtenido de donantes que se han recuperado de Covid-19, los anticuerpos neutralizantes se pueden detectar desde 10 días hasta meses después de la infección. Se ha propuesto que el plasma convaleciente proporcione inmunización pasiva a los pacientes que presentan Covid-19. La transfusión de plasma convaleciente en este contexto se ha realizado sin preocupaciones obvias de seguridad. Múltiples ensayos han probado el plasma convaleciente desde el inicio de la pandemia, pero hay pocos datos sobre el uso de plasma convaleciente en pacientes con SDRA inducido por Covid-19 que reciben ventilación mecánica invasiva.
El efecto del plasma de convaleciente se atribuye a su contenido de anticuerpos neutralizantes, pero en la mayoría de los ensayos, los anticuerpos neutralizantes se han estimado indirectamente, mediante la evaluación de anticuerpos totales. Al comienzo de la pandemia, la Cruz Roja, como principal proveedor de sangre en Bélgica, inició una campaña de donaciones de personas recuperadas de Covid-19 y llegó a un acuerdo con dos laboratorios universitarios para que midan anticuerpos neutralizantes contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) en plasma de convalecientes. Misset y colaboradores realizaron un ensayo (CONFIDENT) para probar la hipótesis de que la inmunización pasiva con plasma de convaleciente con un título de anticuerpos neutralizantes de al menos 1:320 reduciría la mortalidad cuando se administra temprano después del inicio de la ventilación mecánica invasiva entre pacientes con SDRA inducido por Covid-19.
Discusión
En este ensayo en el que participaron pacientes ingresados en la UCI con SDRA inducido por Covid-19, la administración de plasma de convaleciente con títulos de anticuerpos neutralizantes de al menos 1:160 contra el SARS-CoV-2 poco después del inicio de la ventilación mecánica invasiva redujo la mortalidad en el día 28. Este efecto se observó principalmente en los pacientes que se sometieron a la aleatorización 48 horas o menos después del inicio de la ventilación mecánica invasiva. Las curvas de supervivencia tanto en la población general como en los pacientes que se sometieron a la aleatorización 48 horas o menos después del inicio de la ventilación se separaron cerca del día 17. Entre los resultados secundarios, los resultados de inflamación, soporte vasopresor y número de eventos adversos tendieron a ser mejores en el grupo de plasma convaleciente. En los análisis de subgrupos preespecificados, observaron un mayor efecto en los pacientes con una mayor gravedad de la enfermedad en el momento de la inclusión.
El ensayo de Misset y colaboradores se diferencia de ensayos anteriores de plasma convaleciente en Covid-19 en tres aspectos importantes. Primero, utilizaron plasma convaleciente seleccionado para títulos de anticuerpos neutralizantes más altos según lo determinado mediante una prueba de neutralización de virus. La mayoría de los expertos y la Administración de Alimentos y Medicamentos recomiendan plasma con títulos más altos porque los títulos bajos han sido incriminados en varios fracasos del tratamiento. Misset, et.al.,utilizaron plasma convaleciente con un título de anticuerpos neutralizantes de 1:320 en el 82,3% de los pacientes. y un título de 1:160 en el 17,7% restante. Utilizaron este título más bajo debido a la escasez de donantes en la fase inicial de la pandemia, y lo aceptamos porque todavía excedía el título recomendado. En su ensayo, se evaluó el plasma convaleciente para NT50 en dos centros académicos, que aseguraron que se utilizara una técnica similar para evaluar todo el plasma.
En segundo lugar, su ensayo se centró en pacientes con SDRA, lo que corresponde a una puntuación de 7, 8 o 9 en la Escala de Progresión Clínica de la OMS. Se eligió una gravedad tan alta porque no había tratamiento antiviral disponible y el virus suele estar presente durante un período prolongado en la mayoría de estos pacientes. En el ensayo de Misset y colegas, como en la mayoría de los centros belgas después de la primera ola de la pandemia, la ventilación mecánica invasiva se inició sobre la base de declaraciones de expertos, que favorecían el uso previo de alta presión flujo de oxígeno nasal en un intento de prevenir la intubación traqueal y la ventilación mecánica invasiva. Por el contrario, en los otros ensayos que abordaron la eficacia del plasma de convaleciente, los pacientes que recibieron ventilación mecánica invasiva fueron solo subgrupos de los pacientes incluidos, la mortalidad se abordó como un resultado secundario, o la ventilación mecánica invasiva fue recibida por un número bajo de pacientes, lo que condujo a resultados no concluyentes.
En tercer lugar, para garantizar la homogeneidad de la cohorte, los investigadores decidieron incluir a los pacientes lo antes posible después del inicio de la ventilación mecánica invasiva. Debido a que varios centros terciarios esperaban recibir pacientes transferidos desde otras instituciones, incluyeron pacientes hasta el quinto día de ventilación mecánica invasiva y aleatorización estratificada para evaluar el efecto del tratamiento en las primeras 48 horas de ventilación mecánica invasiva con el menor riesgo de sesgo.
La mortalidad en el grupo de atención estándar fué del 45,0%, un hallazgo consistente con los de estudios anteriores. Esta alta mortalidad puede deberse a la edad de la población y a la naturaleza directa de la lesión pulmonar. La interpretación de los autores del beneficio con respecto a la mortalidad es que el plasma convaleciente se dirige contra la causa del SDRA inducido por Covid-19 en pacientes que reciben ventilación mecánica invasiva. El plasma de convalecientes puede reducir la cantidad de virus vivo en los pulmones de pacientes que continúan eliminando el virus. Puede contrarrestar la cinética retrasada de la producción de anticuerpos neutralizantes en estos pacientes, un fenómeno que se observó en un ensayo controlado con placebo. Una disminución en la carga viral podría reducir la inflamación, como observaron en el grupo de plasma convaleciente. La mediana de tiempo entre la infección viral y la aparición del SDRA es de 12 días. Este retraso es cercano al que observaron entre la administración de plasma convaleciente y la separación de las curvas de supervivencia entre los dos grupos. Este hallazgo es consistente con la hipótesis de que los anticuerpos neutralizantes actúan al comienzo de la cascada entre infección e inflamación.
El trabajo de Misset y colegas tiene un buen potencial de generalización a la mayoría de los pacientes con SDRA inducido por Covid-19 porque casi el 50% de dichos pacientes fueron incluidos en los centros durante su participación en el ensayo. Sus resultados deberían confirmarse en pacientes con SDRA con variantes de Covid-19 diferentes a las que estudiaron. La confirmación podría lograrse continuando las campañas de recolección y entregando el plasma recolectado más recientemente disponible.
El trabajo de Misset y colaboradores tiene limitaciones. En primer lugar, no estaba cegado. Eligieron este diseño intencionalmente, porque el uso de un placebo habría agregado un volumen de líquido adicional de 500 ml, lo que va en contra del enfoque conservador recomendado para el tratamiento del SDRA. Para reducir el riesgo de sesgo debido a la falta de cegamiento, elegieron un resultado primario no subjetivo, la muerte el día 28, que probablemente no se vería influenciado por el conocimiento de la asignación del grupo de ensayo. El diseño abierto puede haber dado lugar a diferencias sutiles en las decisiones clínicas después de la aleatorización. Estas posibles diferencias pueden haber sido en cualquier dirección, dependiendo de la confianza de cada investigador con respecto al plasma de convalecientes. En apoyo del ensayo clínico de Misset,et.al., si un grupo hubiera sido tratado con una intensidad más baja, asumimos que las curvas de supervivencia habrían divergido en los días inmediatamente posteriores al proceso de aleatorización, lo cual no fue el caso. Además, los resultados no fueron impulsados por un centro en particular. En segundo lugar, el plasma de convaleciente se obtuvo entre abril de 2020 y mayo de 2021, cuando el virus ancestral y luego su variante alfa predominaban en Bélgica, y sus anticuerpos neutralizantes podrían haber sido menos activos contra variantes posteriores. Sin embargo, no fue evidente una diferencia en el efecto del tratamiento entre los períodos en los que las variantes delta u omicron BA.1 predominaban en Bélgica. En tercer lugar, el ensayo finalizó prematuramente debido a la ausencia de nuevas inclusiones, presumiblemente debido a la virulencia reducida de la variante omicron BA.2. Finalmente incluyeron a 475 pacientes, lo que representa el 95% de las inclusiones planificadas, y es poco probable que los resultados se hubieran modificado al incluir 25 pacientes más. La virulencia reducida de las nuevas variantes puede limitar el efecto inmediato de sus resultados, pero pueden aparecer futuras variantes del SARS-CoV-2 con mayor virulencia. En cuarto lugar, no se estandarizaron los títulos internos de anticuerpos neutralizantes con respecto a un estándar internacional. Se sabe que los resultados cuantitativos generados por este método varían entre laboratorios porque, como estándar de referencia, se utiliza principalmente como herramienta de investigación. Sin embargo, debido a que el plasma de convaleciente que seleccionaron Misset y colegas para la inmunización pasiva tenía un NT50 más alto que el medido en el 85% de todo el plasma de convaleciente que probaron en un estudio anterior a gran escala, creemos que, utilizando este umbral de selección cualitativa, otros investigadores deberíamos acercarnos a la potencia de nuestros propios preparados de plasma de convalecientes. En quinto lugar, faltaban datos para un número sustancial de mediciones cuantitativas de anticuerpos y PCR nasofaríngea, y la interpretación de los resultados secundarios correspondientes debe ser cautelosa.
En conclusión, Misset y colegas demuestran que la administración de plasma recolectado de donantes convalecientes y con títulos de anticuerpos neutralizantes documentados de al menos 1:160 a pacientes con SDRA inducido por Covid-19 dentro de los 5 días posteriores al inicio de la ventilación mecánica invasiva redujo significativamente la mortalidad en el día 28. En el análisis, este efecto se observó principalmente en el grupo de pacientes que se sometió a la aleatorización 48 horas o menos después del inicio de la ventilación mecánica invasiva.