Enfermedad de von Willebrand

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La enfermedad de von Willebrand es un trastorno hemorrágico hereditario caracterizado por una adhesión y agregación defectuosas de las plaquetas. El trastorno fue descrito por primera vez en 1926 por Erik von Willebrand, quien reconoció que difería de la hemofilia y lo denominó “pseudohemofilia hereditaria”. 1. El factor en plasma que corrige la enfermedad no se identificó hasta muchos años después y se denominó factor von Willebrand.El factor von Willebrand  se une al colágeno en los sitios de lesión vascular, media la adhesión y agregación plaquetaria y sirve como proteína portadora del factor VIII de coagulación (3). El factor von Willebrand también tiene otras funciones y puede estar involucrado en procesos como la inflamación y la angiogénesis.4.

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La enfermedad de von Willebrand es el trastorno hemorrágico hereditario más común y tiene un patrón de herencia autosómico. La enfermedad se caracteriza principalmente por sangrado asociado a las mucosas y sangrado después de cirugía y traumatismo. El diagnóstico se basa en antecedentes personales o familiares de hemorragia y evidencia de laboratorio de anomalías en el factor von Willebrand, el factor VIII o ambos. Los pacientes afectados tienen niveles reducidos del factor von Willebrand funcional y se pueden distinguir varios tipos de enfermedad de von Willebrand según las características fenotípicas. El objetivo del tratamiento es aumentar los niveles del factor von Willebrand mediante la administración de desmopresina o la infusión de concentrados exógenos que contienen factor von Willebrand. En esta revisión, analizamos los últimos hallazgos sobre la fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de von Willebrand.

Epidemiología y clasificación

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Según estudios de población, la prevalencia de la enfermedad de von Willebrand es del 0,6 al 1,3%.5,6 Aunque el patrón de herencia autosómica sugeriría una distribución igual de pacientes masculinos y femeninos, la enfermedad se diagnostica en más mujeres debido a la prevalencia femenina. No todas las personas con niveles bajos del factor von Willebrand presentan síntomas hemorrágicos clínicamente relevantes. Sobre la base de las derivaciones a centros especializados, la prevalencia estimada de la enfermedad de von Willebrand es de aproximadamente 1 caso por 10 000 personas.7. La prevalencia depende en gran medida del nivel de corte de diagnóstico para el factor von Willebrand. El rango normal suele estar entre 50 y 150 UI por decilitro. En varios conjuntos de directrices, el diagnóstico se basa en un nivel límite para el factor von Willebrand de 30 UI por decilitro, mientras que los principios de atención para la enfermedad de von Willebrand especifican un nivel límite de 40 UI por decilitro en dosis diarias (5,8-10) . En la práctica, los médicos no siempre siguen estas pautas, especialmente porque la clasificación oficial de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) no especifica valores de corte.11.

La enfermedad de von Willebrand se subdivide en tipos 1, 2 y 3(11). El tipo 1, que representa del 70 al 80% de los casos, se caracteriza por una deficiencia cuantitativa del factor von Willebrand. El tipo 2, que representa aproximadamente el 20% de los casos, es causado por un factor von Willebrand disfuncional, lo que resulta en una concentración de antígeno del factor von Willebrand normal o reducida pero una gran reducción en la función del factor von Willebrand. El tipo 2 se subdivide según características fenotípicas específicas . La enfermedad de von Willebrand tipo 3 es rara (representa <5% de los casos), es la forma más grave y se debe a la ausencia del factor von Willebrand circulante.

En casos raros, la enfermedad de von Willebrand se adquiere, en lugar de heredarse, mediante diversos mecanismos que resultan en una rápida degradación o eliminación del factor von Willebrand. El síndrome adquirido no se analiza aquí porque requiere estrategias de diagnóstico y tratamiento diferentes a las utilizadas para la enfermedad hereditaria(12).

Otros modificadores de enfermedades genéticas y factores fisiológicos

Aunque se han identificado muchas mutaciones que causan la enfermedad de von Willebrand tipo 1, no se encuentran mutaciones en aproximadamente el 30% de los pacientes(9,35-37). Los modificadores genéticos fuera del gen VWF y los factores fisiológicos probablemente desempeñan un papel en la reducción de los niveles del factor von Willebrand. Uno de los principales determinantes genéticos de los niveles del factor von Willebrand fuera del gen VWF es el grupo sanguíneo ABO, con niveles de factor von Willebrand un 25% más bajos en personas con sangre tipo O que en aquellas con otros tipos(38). Los estudios de asociación del genoma han identificado varios otros  loci genéticos que están asociados con los niveles del factor von Willebrand en personas sanas(39). Estos estudios han llevado a nuevos conocimientos sobre los loci genéticos que pueden estar involucrados en la eliminación (p. ej., CLEC4M [familia 4 del dominio de lectina tipo C, miembro M]) o la exocitosis. (p. ej., STXBP5 [proteína 5 de unión a sintaxina]) del factor von Willebrand(39). Los estudios han confirmado que estos loci genéticos conducen a variabilidad en los niveles del factor von Willebrand en pacientes con enfermedad de von Willebrand, así como en personas sanas(40,41). Los loci genéticos recientemente reconocidos pueden contribuir a la variabilidad en el fenotipo de la enfermedad de von Willebrand y pueden explicar los niveles bajos del factor von Willebrand en pacientes afectados que no tienen una mutación en el gen VWF. Además de los modificadores genéticos, en la variabilidad de los niveles del factor de von Willebrand también influyen factores fisiológicos como la edad, la respuesta al ejercicio y la respuesta de fase aguda, así como el ciclo menstrual y el embarazo en las mujeres.

Diagnóstico

El diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand se basa en antecedentes personales de hemorragia, antecedentes familiares de hemorragia o ambos, en combinación con pruebas de laboratorio que muestran anomalías en el factor von Willebrand, el factor VIII o ambos. La evaluación del fenotipo hemorrágico comienza con una historia detallada de todos los síntomas hemorrágicos en el paciente y sus familiares. La clasificación de la gravedad de los síntomas hemorrágicos en la enfermedad de von Willebrand ha recibido considerable atención en los últimos años. La ISTH (https://bh.rockefeller.edu/ISTH-BATR/) ha desarrollado y respaldado sistemas de puntuación numérica basados ​​en cuestionarios estructurados, generalmente denominados herramientas de evaluación de hemorragias(42-44). Estas herramientas tienen un diagnóstico limitado  porque dependen en gran medida de la edad y del número de pruebas hemostáticas previas. El uso diagnóstico de estas herramientas es especialmente problemático en el caso de niños pequeños, que aún no han sido sometidos a cirugía o intervención dental. Una limitación adicional de las herramientas de evaluación de la hemorragia es que utilizan puntuación acumulativa, lo que significa que una vez que un paciente ha tenido un episodio hemorrágico grave, la puntuación de la hemorragia seguirá siendo alta incluso si la hemorragia no reaparece.

El diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand se basa en mediciones del antígeno del factor von Willebrand; el nivel de adhesión plaquetaria dependiente del factor von Willebrand, medido históricamente con el uso del ensayo de actividad del cofactor factor von Willebrand-ristocetina; y la actividad coagulante del factor VIII . Cuando el antígeno del factor von Willebrand es indetectable (o el nivel es <5 UI por decilitro, según la última clasificación de enfermedades), se diagnostica enfermedad de von Willebrand tipo 3(11). Sin embargo, el uso de un nivel de corte de 5 UI por decilitro significa que los pacientes con niveles detectables, aunque muy bajos, del antígeno del factor von Willebrand, que en realidad deberían clasificarse como enfermos de enfermedad de von Willebrand tipo 1 grave, se clasificarán en cambio como enfermos de enfermedad tipo 3. La medición del propéptido del factor von Willebrand, un producto de escisión formado durante la síntesis del factor von Willebrand , ayuda a discriminar entre la enfermedad tipo 3 y tipo 1. En la enfermedad de tipo 3, tanto el antígeno del factor von Willebrand como el propéptido están ausentes o están presentes en niveles muy bajos, mientras que en la enfermedad de tipo 1 grave, el nivel de antígeno es muy bajo, pero el nivel de propéptido está mínimamente reducido o es normal (45).

Cuando el antígeno del factor von Willebrand es mensurable, el nivel se considera en relación con los resultados del ensayo de actividad del factor von Willebrand-cofactor ristocetina. Debido a su baja sensibilidad y precisión, este ensayo está siendo reemplazado en un número cada vez mayor de laboratorios por nuevos ensayos que miden la unión del factor von Willebrand a un fragmento de glicoproteína Ibα recombinante de tipo salvaje con el uso de ristocetina o la unión espontánea del factor von Willebrand a un fragmento de glicoproteína Ibα mutante recombinante con ganancia de función(46-48). Los resultados de estos ensayos reflejan con precisión la actividad de unión a plaquetas del factor von Willebrand y se correlacionan muy bien con los resultados del ensayo de actividad del cofactor factor von Willebrand-ristocetina(48). Una disminución proporcional en la actividad del antígeno del factor von Willebrand y del cofactor factor von Willebrand-ristocetina se ajusta al diagnóstico de enfermedad de von Willebrand tipo 1. Una reducción desproporcionada en la actividad del factor von Willebrand-cofactor de ristocetina en comparación con el antígeno del factor von Willebrand (proporción de actividad del factor von Willebrand-cofactor de ristocetina con respecto al antígeno del factor von Willebrand, ≤0,6) indica enfermedad de tipo 2. Luego se requieren pruebas de subtipificación adicionales, como ensayos de multímeros del factor von Willebrand y agregación plaquetaria inducida por ristocetina, para determinar las características fenotípicas que definen los tipos 2A, 2B y 2M de la enfermedad de von Willebrand .

La actividad del factor VIII también se mide como prueba de primera línea porque el nivel se reduce con frecuencia en cualquier tipo de enfermedad de von Willebrand(20). Una reducción en la actividad del factor VIII que es mayor que la reducción en el antígeno del factor von Willebrand (proporción de actividad del factor VIII al antígeno del factor von Willebrand, ≤0,6) puede indicar enfermedad de von Willebrand tipo 2N, que debe confirmarse midiendo la unión del factor VIII al factor von Willebrand para descartar hemofilia A leve(49).

El ensayo del propéptido del factor von Willebrand no forma parte de la clasificación oficial de la enfermedad(11), pero puede identificar variantes del factor von Willebrand que tienen una mayor eliminación, sobre la base de una mayor proporción de propéptido a antígeno(45,50). Algunos autores han propuesto que un aumento en la proporción entre el propéptido del factor von Willebrand y el antígeno justifica la designación de un subtipo específico de enfermedad de von Willebrand tipo 1, caracterizada por un mayor aclaramiento del factor von Willebrand (tipo 1C)(50). Sin embargo, el aumento del aclaramiento es una característica de varios subtipos de enfermedad de von Willebrand, y esta característica probablemente no sea lo suficientemente específica como para justificar una clasificación separada(45). Aunque la medición de la unión del factor von Willebrand al colágeno no se usa ampliamente en el diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand, puede tener valor agregado para identificar casos. de enfermedad tipo 2M que tienen defectos específicos en la unión del colágeno, que generalmente se asocian con un fenotipo de sangrado leve(51).

Actualmente se están desarrollando nuevos ensayos que son más rápidos y combinan varios aspectos funcionales en un solo enfoque(48,52). La genotipificación del gen VWF no se realiza de manera rutinaria en el diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand. Sin embargo, en casos seleccionados en los que se sospecha enfermedad de von Willebrand, el análisis genético puede ser útil para diagnosticar la enfermedad tipo 2N y tipo 2B. En familias con enfermedad tipo 3, el análisis genético puede ser útil como asesoramiento. Las innovaciones en las técnicas de secuenciación (por ejemplo, la secuenciación de próxima generación) han hecho que la genotipificación sea más fácil de realizar(9).

Controversias diagnósticas

Con el uso del algoritmo de diagnóstico que se muestra en , el diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand tipos 2 y 3 es bastante sencillo. Sin embargo, un diagnóstico definitivo de la enfermedad tipo 1 es más controvertido. La característica fenotípica de la enfermedad tipo 1 es una reducción parcial en el nivel del factor von Willebrand intrínsecamente normal, pero es difícil determinar un nivel de corte inequívoco para el factor von Willebrand. Cuanto más bajo sea el nivel, más consistente será el fenotipo hemorrágico, el patrón de herencia y la identificación de mutaciones del FvW(35,37). Los niveles de actividad del factor von Willebrand-cofactor ristocetina por debajo de 30 UI por decilitro se consideran diagnósticos de la enfermedad de von Willebrand. Según varias directrices actuales, las personas con tendencia a sangrar que tienen niveles de factor von Willebrand entre 30 y 50 UI por decilitro (el límite inferior del rango normal) se clasifican como con «factor von Willebrand bajo» o «posible enfermedad tipo 1», pero no se clasifican como portadores de la enfermedad de von Willebrand definitiva, aunque pueden requerir tratamiento antes de someterse a una cirugía o en caso de sufrir un episodio hemorrágico. Algunas personas pueden tener mutaciones en el FvW, mientras que en otras el nivel del factor von Willebrand puede estar determinado por otros loci genéticos, como el grupo sanguíneo ABO(37). Un nivel bajo del factor von Willebrand puede considerarse un biomarcador de un mayor riesgo de sangrado(53). También es posible que otros defectos hemostáticos, como trastornos leves de la función plaquetaria, contribuyan al fenotipo hemorrágico en estos pacientes(54).

Otro dilema diagnóstico lo plantea el aumento fisiológico de los niveles del factor von Willebrand con la edad a lo largo de la vida. Esto puede tener un efecto en el diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand. En la infancia, los niveles fisiológicamente más bajos pueden interpretarse erróneamente como indicativos de la enfermedad de von Willebrand. Los pacientes de edad avanzada que cumplieron con los criterios de diagnóstico cuando eran más jóvenes pueden ya no tener un nivel de factor von Willebrand por debajo del límite inferior del rango de referencia, pero aún pueden parecer tener riesgo de hemorragia(29,30).

Tratamiento

El tratamiento de la enfermedad de von Willebrand se basa en normalizar los niveles del factor von Willebrand y del factor VIII en caso de hemorragia o antes de una intervención. Esto se puede lograr aumentando los niveles de factor endógeno con el uso de desmopresina o mediante la infusión de factores de coagulación exógenos en forma de un concentrado de factor von Willebrand de alta pureza o un concentrado de factor VIII-von Willebrand de baja pureza .

Desmopresina

Para la mayoría de los pacientes que tienen enfermedad de von Willebrand tipo 1 o que están clasificados como con un nivel bajo de factor von Willebrand o posible enfermedad de von Willebrand tipo 1, y para algunos pacientes con enfermedad de von Willebrand tipo 2, se puede administrar desmopresina por vía intravenosa (0,3 μg por kilogramo de peso corporal), por vía intranasal (300 μg [150 μg por fosa nasal] o, en un paciente con un peso corporal <50 kg, sólo una dosis de 150 μg), o por vía subcutánea (0,3 μg por kilogramo) para aumentar el factor Los niveles de factor VIII y von Willebrand se multiplican entre dos y cuatro veces. Se ha sugerido el uso de una dosis limitada de desmopresina de 15 o 20 μg (administrada por vía intravenosa o subcutánea), pero este enfoque requiere más estudios antes de que pueda recomendarse(55,56). La dosis de desmopresina se puede repetir después de 12 a 24 horas, dependiendo sobre la respuesta individual. La desmopresina se considera segura pero puede tener efectos secundarios leves como hipotensión y enrojecimiento. Los efectos secundarios más graves y raros son las complicaciones cardiovasculares y la hiponatremia. Esto último se puede prevenir limitando la ingesta de líquidos a 1500 ml durante 24 horas después de la administración de desmopresina(56,57). Varios factores influyen en la respuesta a la desmopresina, incluido el genotipo y el fenotipo de la enfermedad de von Willebrand(58). Por lo tanto, una infusión de dosis de prueba es recomendado para establecer la magnitud y duración de la respuesta a la desmopresina.

Concentrado de factores

En pacientes con enfermedad de von Willebrand tipo 3 y en la mayoría de los pacientes con enfermedad de tipo 2, el tratamiento de elección es el concentrado que contiene factor von Willebrand. Los concentrados de factor VIII y factor von Willebrand derivados del plasma están disponibles comercialmente en diversas proporciones(59). Por lo tanto, la dosificación depende del concentrado.  También se encuentran disponibles concentrados de factor von Willebrand de alta pureza con bajas cantidades de factor VIII(60). La infusión de concentrado de factor von Willebrand puro normalizará los niveles de factor von Willebrand instantáneamente, sin un aumento inmediato de los niveles de factor VIII. Sin embargo, los niveles de factor VIII aumentarán gradualmente mediante la unión del factor VIII sintetizado endógenamente al factor von Willebrand infundido, lo que previene la descomposición y aumenta la vida media del factor VIII. En el caso de un episodio hemorrágico agudo o de una cirugía, los cuales requieren la normalización inmediata de los niveles del factor von Willebrand y del factor VIII, se debe infundir concentrado de factor VIII adicional junto con el concentrado de factor von Willebrand de alta pureza(60).

En un paciente que tiene un episodio hemorrágico o está siendo sometido a una cirugía, el objetivo es normalizar los niveles de actividad del cofactor factor von Willebrand-ristocetina y la actividad del factor VIII con el uso de desmopresina o concentrado de factor von Willebrand. Durante una cirugía mayor, ambos valores deben ser superiores a 100 UI por decilitro para asegurar una hemostasia normal. Los niveles mínimos deben controlarse periódicamente después del procedimiento quirúrgico, manteniéndose los valores en un nivel superior a 50 UI por decilitro durante 7 a 10 días en el caso de cirugía mayor y de 1 a 5 días en el caso de cirugía menor, dependiendo de la situación específica(5,61). Todavía se debate si los niveles del factor VIII o los niveles del factor von Willebrand para monitorear la respuesta al tratamiento, y hasta que se responda esa pregunta, es razonable medir ambos. Especialmente durante el tratamiento con concentrados de factor von Willebrand de baja pureza, los niveles de factor VIII pueden aumentar a niveles suprafisiológicos, predisponiendo potencialmente a los pacientes a complicaciones trombóticas, aunque tales complicaciones se han informado sólo esporádicamente(61,62).

Los pacientes con enfermedad de von Willebrand tratados con concentrado de factor de coagulación deben ser tratados en centros que tengan amplia experiencia en el tratamiento de trastornos hemorrágicos y tengan acceso a un laboratorio de hemostasia local. Esto también se aplica al asesoramiento y atención de las mujeres con enfermedad de von Willebrand durante el parto(5,10).

Los concentrados de factor recombinante pueden reducir el riesgo de infecciones virales transferidas y reacciones alérgicas. En los últimos años se ha desarrollado un concentrado de factor von Willebrand recombinante. Un ensayo de fase 1 demostró que tiene una mayor actividad específica, en comparación con el factor von Willebrand derivado del plasma(63). Se demostró que la infusión de factor von Willebrand recombinante junto con una dosis única de factor VIII recombinante tiene una alta eficacia como tratamiento para detener el sangrado , sin efectos secundarios significativos, en pacientes con enfermedad de von Willebrand grave(64). En 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el factor von Willebrand recombinante para el tratamiento de episodios hemorrágicos en adultos con enfermedad de von Willebrand.

Tratamiento profiláctico

A diferencia de los pacientes con hemofilia, la infusión regular de concentrado de factor para prevenir el sangrado no se usa comúnmente en pacientes con enfermedad de von Willebrand, aunque se han observado resultados beneficiosos en varias series de casos(65,66). Recientemente, un estudio prospectivo de aumento de dosis evaluó la profilaxis en pacientes que tenían un fenotipo hemorrágico grave de la enfermedad de von Willebrand(67). Aunque sólo se incluyeron 11 pacientes en este estudio, que se interrumpió debido a la lentitud de la inscripción, se observó una reducción significativa en el número de episodios hemorrágicos, incluidos sangrado gastrointestinal, sangrado articular y no se observó epistaxis grave en pacientes que recibían profilaxis regular. La mayoría de los pacientes fueron tratados con 50 UI de actividad del cofactor factor von Willebrand-ristocetina por kilogramo dos o tres veces por semana.

Tratamiento del sangrado ginecológico

En mujeres con enfermedad de von Willebrand que presentan menorragia, se deben descartar anomalías ginecológicas y hormonales. Una vez descartados se debe iniciar tratamiento con anticonceptivos orales que contengan tanto progestina como estrógeno. Además, el tratamiento antifibrinolítico con ácido tranexámico puede reducir la pérdida de sangre menstrual(68). Se puede colocar un dispositivo intrauterino liberador de levonorgestrel en pacientes que no responden a los anticonceptivos orales(69). Incluso los casos más graves pueden beneficiarse de la desmopresina o el concentrado de factor von Willebrand(68). Si estos abordajes no tienen éxito, se puede realizar ablación endometrial o histerectomía(70).

En mujeres embarazadas sanas, los niveles de factor VIII y factor von Willebrand aumentan en un factor de 2 a 3 en el momento del parto, y estos aumentos también se observan en mujeres con enfermedad de von Willebrand tipo 1. En mujeres con enfermedad tipo 2, el nivel del antígeno del factor von Willebrand también aumenta; sin embargo, la actividad del factor von Willebrand permanece reducida como resultado del defecto funcional de la proteína(71). Para prevenir la hemorragia postparto, las mujeres son tratadas con concentrados de factor durante el trabajo de parto si los niveles de factor VIII o factor von Willebrand son inferiores a 50 UI por decilitro en el tercer trimestre del embarazo y el parto. En tales casos, el objetivo de la terapia de reemplazo son niveles de factor von Willebrand y factor VIII superiores a 100 UI por decilitro en el momento del parto, asegurando niveles mínimos de más de 50 UI por decilitro. En pacientes con enfermedad tipo 1 que no tienen niveles suficientemente altos de factor VIII o de von Willebrand a pesar del aumento fisiológico de los valores durante el embarazo, se puede administrar desmopresina, preferiblemente después del pinzamiento del cordón umbilical. El ácido tranexámico se puede administrar de forma segura en el período postparto. A pesar de estas medidas, las mujeres con enfermedad de von Willebrand tienen más sangrado postparto que las mujeres sin enfermedad de von Willebrand(27,28,71).

Tratamiento adicional

Los inhibidores de la fibrinólisis, como el ácido tranexámico y el ácido aminocaproico, son importantes como tratamiento adicional de la hemorragia mucocutánea. También se pueden utilizar para reducir el sangrado y especialmente para prevenir el resangrado en pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas o dentales, aunque falta evidencia de ensayos aleatorios(72). Además del tratamiento sistémico para el sangrado o la cirugía, las medidas locales, como el uso de enjuague bucal con ácido tranexámico o suplementos es posible que se requiera sutura. El sangrado prolongado a pesar del tratamiento con concentrado de factor von Willebrand a veces puede controlarse mediante transfusión de plaquetas porque el factor von Willebrand está presente dentro de las plaquetas transfundidas(61). Una estrategia de tratamiento innovadora es la administración subcutánea diaria de interleucina-11, que aumenta los niveles de factor von Willebrand y factor VIII en un factor de 1,3 a 2,0, presumiblemente aumentando los niveles de RNA mensajero del factor von Willebrand en pacientes con enfermedad de von Willebrand tipo 1 que no responde al tratamiento con desmopresina(73). Un ensayo demostró que la interleucina-11 redujo la gravedad del sangrado en mujeres con menorragia (74). Los episodios de hemorragia gastrointestinal asociados a angiodisplasia suelen ser graves y no responden al tratamiento con concentrado de factor von Willebrand. Los fármacos antiangiogénicos pueden resultar beneficiosos en tales casos. Varios informes de casos han descrito el uso exitoso de atorvastatina y talidomida(18,75) La interleucina-11, la atorvastatina y la talidomida aún no han sido aprobadas para su uso en la enfermedad de von Willebrand.

Perspectivas futuras

En la última década, han surgido nuevos conocimientos fisiopatológicos sobre la enfermedad de von Willebrand y mejores enfoques de diagnóstico y opciones de tratamiento. El diagnóstico mejorará aún más con la introducción de ensayos más reproducibles y rápidos de la función del factor von Willebrand. La secuenciación de próxima generación facilitará la identificación rutinaria de mutaciones en el VWF. Parece justificado un uso más generalizado del tratamiento profiláctico para pacientes gravemente afectados, considerando los efectos beneficiosos informados. Se necesitan estudios prospectivos para abordar la cuestión de si las personas que tienen niveles bajos del factor von Willebrand y tendencia a sangrar pero que no cumplen con los criterios de diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand se benefician del tratamiento hemostático durante las intervenciones quirúrgicas. Se necesitan estudios similares para determinar si se justifica el tratamiento en pacientes ancianos con enfermedad de von Willebrand en quienes el factor von Willebrand ha aumentado a niveles dentro del rango normal.

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