Ronald Palacios Castrillo
En el último medio siglo, han logrado enormes mejoras en el tratamiento de muchas enfermedades graves. En el campo de la oncología pediátrica, el progreso científico ha cambiado drásticamente el pronóstico de muchas formas de cáncer, desde una mortalidad muy alta hasta una cura para la mayoría de los niños afectados.
Además, ahora existe una terapia eficaz para otras enfermedades incapacitantes, como la artritis idiopática juvenil, y los síntomas graves del asma infantil son raros debido a los avances en la atención.
En cambio, durante estos años, la incidencia de la diabetes tipo 1 se ha triplicado, su causa sigue siendo desconocida, su prevención aún no es posible y su cura es nula.
=> Recibir por Whatsapp las noticias destacadas
Aunque el tratamiento para la diabetes tipo 1 ha mejorado con mejores análogos de insulina, sensores de glucosa y bombas más inteligentes, la carga de gestión es pesada y la mayoría de los pacientes, especialmente niños y adolescentes,(1,2) ,no alcanzan los objetivos del tratamiento y reportan episodios de hipoglucemia de forma rutinaria , tienen ansiedad y corren riesgo de sufrir complicaciones incapacitantes y morir.3.
Una razón de la falta de progreso es que la atención se ha centrado casi por completo en las consecuencias de la enfermedad (en particular, el control de la glucosa en sangre) con una atención muy limitada a las células β pancreáticas moribundas.
Pocos médicos tratarían la enfermedad tiroidea sin medir las hormonas tiroideas, pero muy pocos médicos han estado interesados en medir o incluso considerar la función residual de las células β.
Los médicos y los equipos de diabetes están ocupados ayudando a sus pacientes a obtener buenos niveles de hemoglobina glucosilada y están menos dispuestos a dedicar tiempo a ensayos de intervención.
Agencias como la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos todavía parecen obsesionadas con la idea de que la función residual de las células β tiene valor limitado o nulo a menos que disminuyan las necesidades de insulina, el nivel de hemoglobina glucosilada disminuya o ambas cosas, incluso aunque es bien sabido que si un paciente con diabetes tipo 1 mantiene cierta secreción de insulina, las fluctuaciones en los niveles de glucosa en sangre serán menores y el tratamiento será menos complicado, con menos complicaciones a corto y largo plazo, lo que a largo plazo correr, mejorar la longevidad.
Se han probado muchas intervenciones desde que se estudió la plasmaféresis en pacientes con diabetes tipo 1,(4 )y hace más de 40 años, se demostró que la terapia con ciclosporina estaba asociada con una disminución en los requerimientos de insulina en pacientes con diabetes tipo 1 de aparición reciente.5.
Anticuerpos contra la EC -3 se propusieron como terapia para la diabetes tipo 1 a mediados de la década de 1980, pero las rígidas tradiciones en la investigación de la diabetes tipo 1(6) retrasaron el progreso. En las últimas décadas, algunas intervenciones inmunológicas han demostrado eficacia.
Un ensayo de fase 3, aleatorizado y controlado con placebo realizado por Ramos et al.(7) en el que participaron pacientes con diabetes tipo 1 manifiesta mostró beneficios con respecto a la preservación de la función de las células β, medida por el cambio desde el inicio en los niveles de péptido C en la semana 78 (el criterio de valoración principal), con teplizumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD3 que no se une al receptor Fc. Una de las razones por las que los ensayos anteriores de fase 3 sobre la administración de anticuerpos anti-CD3 fracasaron puede haber sido unos criterios de inclusión inadecuados.
En este ensayo, se requirió un nivel máximo de péptido C estimulado de 0,2 pmol por mililitro o más para la inscripción, y solo se incluyeron pacientes de 8 a 17 años (el grupo de edad que había mostrado la mejor respuesta en estudios anteriores(8). Recibieron teplizumab intravenoso diariamente en dos ciclos de 12 días con 26 semanas de diferencia.
En previsión de molestias y eventos adversos, los pacientes recibieron premedicación con ibuprofeno o paracetamol, un antihistamínico, un antiemético o los tres durante al menos los primeros 5 días de cada ciclo. Sin embargo, se produjeron algunos eventos adversos con la administración de teplizumab e incluyeron dolor de cabeza, síntomas gastrointestinales, erupción cutánea, linfopenia y síndrome leve de liberación de citocinas. Dos pacientes tuvieron síndrome de liberación de citocinas grave, que se resolvió en 7 días pero provocó la interrupción del tratamiento. La bacteremia relacionada con el dispositivo se desarrolló en un paciente que recibió placebo y tardó 12 días en resolverse.
No hubo diferencias significativas entre los grupos en los resultados clínicos secundarios clave (dosis de insulina necesarias para alcanzar los objetivos glucémicos, niveles de hemoglobina glucosilada, tiempo en el rango objetivo de glucosa y eventos de hipoglucemia clínicamente importantes). Sin embargo, se podría especular que este resultado puede ser un signo de atención clínica exitosa, porque los investigadores del ensayo recibieron instrucciones de mantener un control glucémico intensivo tratando los niveles de glucosa objetivo recomendados. En este ensayo, la FDA y otras autoridades correspondientes aceptaron el cambio en la función de las células β únicamente como criterio de valoración principal, una estrategia que parecería estar indicada para otros estudios en el futuro.
Aunque el teplizumab es un tratamiento exigente, incluso cuando se administra sólo durante dos períodos de 12 días, otros tratamientos se administran de forma continua durante períodos más prolongados. Por ejemplo, golimumab (un anticuerpo monoclonal contra el factor de necrosis tumoral α) mostró la preservación de las células β al final de 12 meses de tratamiento continuo.9.
Otro ensayo, cuyos resultados reportan Waibel et al.(10) , evaluó el tratamiento oral diario continuo con baricitinib (un inhibidor de la Janus quinasa [JAK]) en un ensayo de fase 2, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. En este ensayo, se administró baricitinib durante 48 semanas a pacientes de 10 a 30 años de edad a quienes se les había diagnosticado diabetes tipo 1 dentro de los 100 días anteriores, y los autores encontraron que este tratamiento proporcionó una preservación significativa de los niveles de péptido C en el punto final del estudio.
Curiosamente, los niveles de hemoglobina glucosilada no difirieron entre los grupos de tratamiento y placebo, un hallazgo que debería esperarse en un estudio en el que los investigadores hacen todo lo posible para brindar una buena atención clínica. Sin embargo, se pudo identificar una diferencia en el coeficiente de variación de la glucosa, según lo evaluado mediante la monitorización continua de la glucosa, porque puede ser más difícil evitar las fluctuaciones en los niveles de glucosa en sangre incluso con un tratamiento moderno sin secreción residual de insulina.
Se observó un resultado similar en un ensayo previo de inyecciones intralinfáticas de ácido glutámico descarboxilasa formulada con aluminio, que mostró la preservación de la función de las células β en pacientes con HLA DR3-DQ211 y una correlación entre el nivel de péptido C y el rango en el nivel de glucosa objetivo(12).
Aunque baricitinib, a diferencia de teplizumab, debe administrarse diariamente y de forma continua, no se observaron eventos adversos graves. De hecho, este tratamiento se ha utilizado durante muchos años como tratamiento para la artritis idiopática juvenil y el perfil de seguridad de los inhibidores de JAK ha sido aceptable.
En conjunto, estos ensayos indican que, finalmente, contamos con tratamientos prometedores que pronto podrían ofrecerse a pacientes con diabetes tipo 1 al inicio de su enfermedad, y hay más estudios en camino. Con suficientes recursos sanitarios, estos tratamientos serán pragmáticamente viables. ¿Considerarán justificados estos tratamientos los médicos, los pacientes o los padres de niños con diabetes?
Para los pacientes con cáncer, la alternativa al tratamiento es la muerte, y para algunos pacientes con determinadas enfermedades autoinmunes, el tratamiento es la única forma de disminuir el sufrimiento.
Para los pacientes con diabetes tipo 1, las intervenciones inmunológicas para preservar la función de las células β llegan en paralelo con sensores de glucosa, bombas de insulina inteligentes e incluso sistemas de circuito cerrado. Aunque los dispositivos modernos son costosos y no son una opción para todos los pacientes, se puede esperar que las intervenciones inmunológicas sean aceptadas y exitosas si los médicos pueden explicar el gran valor que tiene para el paciente la secreción residual de insulina.
Además, se debe demostrar que las intervenciones para preservar la función de las células β son seguras y no causan eventos adversos graves ni a corto ni a largo plazo. Si los pacientes con diabetes tipo 1, que ya tienen la oportunidad de tener una vida larga y de buena calidad con el tratamiento convencional moderno, comienzan a recibir dicha terapia, esto no debería aumentar su ya pesada carga.
Como médicos, debemos aprender cuál es la mejor manera de combinar terapias para preservar las células β y controlar la diabetes tipo 1. Además, debemos saber a qué paciente se le debe administrar una determinada terapia inmunológica y durante cuánto tiempo. Con un conocimiento cada vez mayor de los ensayos de tratamiento que involucran a pacientes con diabetes (clínica) en etapa temprana (3), deberíamos saber si dicha terapia puede contribuir a una cura y posiblemente prevenir la enfermedad clínica si se usa en etapas más tempranas de la diabetes tipo 1.
Referencias Bibliográficas
- Cardona-Hernandez R, Schwandt A, Alkandari H, et al. Glycemic outcome associated with insulin pump and glucose sensor use in children and adolescents with type 1 diabetes: data from the International Pediatric Registry SWEET. Diabetes Care 2021;44:1176-1184.
- Holman N, Woch E, Dayan C, et al. National trends in hyperglycemia and diabetic ketoacidosis in children, adolescents, and young adults with type 1 diabetes: a challenge due to age or stage of development, or is new thinking about service provision needed? Diabetes Care 2023;46:1404-1408.
- Rawshani A, Sattar N, Franzén S, et al. Excess mortality and cardiovascular disease in young adults with type 1 diabetes in relation to age at onset: a nationwide, register-based cohort study. Lancet 2018;392:477-486.
- Ludvigsson J, Heding L, Liedén G, Marner B, Lernmark A. Plasmapheresis in the initial treatment of insulin-dependent diabetes mellitus in children. Br Med J (Clin Res Ed) 1983;286:176-178.
- Stiller CR, Laupacis A, Dupre J, et al. Cyclosporine for treatment of early type I diabetes: preliminary results. N Engl J Med 1983;308:1226-1227.
- Ludvigsson J. Time to leave rigid traditions in Type 1 diabetes research. Immunotherapy 2017;9:619-621.
- Ramos EL, Dayan CM, Chatenoud L, et al. Teplizumab and β-cell function in newly diagnosed type 1 diabetes. N Engl J Med 2023;389:2151-2161.
- Hagopian W, Ferry RJ Jr, Sherry N, et al. Teplizumab preserves C-peptide in recent-onset type 1 diabetes: two-year results from the randomized, placebo-controlled Protégé trial. Diabetes 2013;62:3901-3908.
- Quattrin T, Haller MJ, Steck AK, et al. Golimumab and beta-cell function in youth with new-onset type 1 diabetes. N Engl J Med 2020;383:2007-2017.
- Waibel M, Wentworth JM, So M, et al. Baricitinib and β-cell function in patients with new-onset type 1 diabetes. N Engl J Med 2023;389:2140-2150.
- Ludvigsson J, Sumnik Z, Pelikanova T, et al. Intralymphatic glutamic acid decarboxylase with vitamin D supplementation in recent-onset type 1 diabetes: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase IIb trial. Diabetes Care 2021;44:1604-1612.
- Nowak C, Lind M, Sumnik Z, et al. Intralymphatic GAD-Alum improves glycemic control in type 1 diabetes with HLA DR3-DQ2. J Clin Endocrinol Metab 2022;107:2644-2651.