Ronald Palacios Castrillo
La barrera hematoencefálica protege al cerebro de sustancias nocivas y al mismo tiempo permite el paso de nutrientes esenciales. Sin embargo, también impide la administración de fármacos al cerebro.1.
Este desafío es especialmente importante en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, un trastorno neurodegenerativo con opciones de tratamiento limitadas que impone una carga importante a la atención sanitaria debido al envejecimiento de la población mundial.
Rezai et al.(2) informan sobre un ensayo de prueba de concepto en el que participaron tres pacientes con enfermedad de Alzheimer que fueron tratados con aducanumab, un anticuerpo monoclonal de unión a amiloide con penetración limitada en la barrera hematoencefálica.3.
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El tratamiento experimental implica la creación de una abertura en esta barrera mediante ultrasonido enfocado guiado por imágenes obtenidas con resonancia magnética (MRI) para mejorar la administración del fármaco. Rezai et al. observaron una reducción en la carga de beta amiloide cerebral (Aβ) en las áreas objetivo.
¿Cómo atraviesa el ultrasonido enfocado la barrera hematoencefálica?
El ultrasonido enfocado genera una onda mecánica, induciendo oscilaciones en el medio que transitan entre compresión y rarefacción.
Las burbujas de gas, cuando se inyectan en el torrente sanguíneo y se exponen al campo de ultrasonido, sufren una mayor compresión y expansión que los tejidos y la sangre circundantes.
Estas oscilaciones crean tensión mecánica en las paredes de los vasos sanguíneos, lo que provoca el estiramiento y la apertura de uniones estrechas entre las células endoteliales (También estimulan el transporte activo de vacuolas a través de estas células)(4) .
Por lo tanto, la integridad de la barrera hematoencefálica se ve comprometida, lo que permite que las moléculas se difundan hacia el cerebro. La barrera se vuelve a sellar en aproximadamente 6 horas, con menos tiempo para exposiciones leves o moléculas más grandes y más tiempo después de niveles de exposición más altos (que pueden estar asociados con daño histológico).
La apertura de la barrera hematoencefálica inducida por ultrasonido enfocado se demostró por primera vez en experimentos con animales en 2001(7),seguidos de estudios preclínicos que demostraron una mayor administración de fármacos y efectos terapéuticos.8. Más tarde, se demostró que el ultrasonido enfocado abre de manera segura la barrera hematoencefálica en animales ante la ausencia de administración de fármacos en pacientes con enfermedad de Alzheimer(9) y para administrar anticuerpos en metástasis cerebrales que se originaron en el cáncer de mama(10).
¿Cómo se entregaron las microburbujas?
Las microburbujas son un agente de contraste de ultrasonido que se utiliza habitualmente en la ecografía de diagnóstico para visualizar el flujo sanguíneo y la vasculatura.
En este ensayo, se infundió por vía intravenosa una suspensión apirógena de burbujas de perfluoropropano encapsuladas en fosfolípidos durante las sonicaciones.
Las microburbujas tienen una alta polidispersidad, con diámetros que varían desde menos de 1 μm hasta más de 10 μm. El perfluoropropano es un gas estable que no se metaboliza y que sale del cuerpo a través de los pulmones. La capa lipídica que rodea el gas, que estabiliza la burbuja, comprende tres lípidos naturales de la sangre humana, que se metabolizan de manera similar a los fosfolípidos endógenos.
¿Cómo se realizó el ultrasonido enfocado?
El ultrasonido enfocado se genera con el uso de un casco transductor hemisférico que rodea la cabeza del paciente . El casco está equipado con 1024 fuentes de ultrasonido controlables de forma independiente que se enfocan naturalmente en el centro del hemisferio.
Estas fuentes, impulsadas por un voltaje de radiofrecuencia sinusoidal, emiten ondas de ultrasonido bajo guía de resonancia magnética. El paciente lleva casco: el agua desgasificada que circula por la cabeza facilita la propagación de las ondas. Las ondas ultrasónicas atraviesan la piel y el cráneo para alcanzar el objetivo del cerebro.
La variabilidad en el grosor y la densidad del cráneo afecta la propagación de las ondas, lo que hace que las ondas lleguen al foco en momentos ligeramente diferentes.
Esta distorsión se puede corregir obteniendo datos de tomografía computarizada de alta resolución, lo que arroja información sobre la forma, el grosor y la densidad del cráneo.
Un modelo de simulación por computadora calcula los cambios de fase compensadores para cada señal de conducción, restaurando un enfoque nítido.11.
El control de la fase de las señales de radiofrecuencia permite la colocación del enfoque electrónico para las sonicaciones, cubriendo un gran volumen de tejido sin mover el conjunto de fuentes de ultrasonido. La ubicación del tejido objetivo se determina mediante resonancia magnética de la cabeza con el casco puesto.
El volumen objetivo se llena con una cuadrícula tridimensional de ubicaciones de sonicación, cada una de las cuales se sonica durante 5 a 10 ms y se repite cada 3 segundos.
La potencia del ultrasonido se aumenta gradualmente hasta que se detectan las emisiones deseadas de burbujas; luego se mantienen durante 120 segundos. Este proceso se repite con nuevas rejillas hasta que el volumen objetivo esté completamente cubierto.
La apertura de la barrera hematoencefálica requiere que la amplitud de la onda sonora supere un umbral, más allá del cual la permeabilidad de la barrera aumenta con la amplitud de la presión hasta que se produce daño tisular, evidente por extravasación de eritrocitos, sangrado, apoptosis y necrosis, todos los cuales a menudo se asocia con el colapso de las burbujas (llamado cavitación inercial).12.
Estos umbrales dependen del tamaño de las microburbujas y del material de la cubierta. Mantener la exposición dentro de un rango seguro es esencial y se puede lograr mediante la detección e interpretación de las señales de ultrasonido dispersadas por las microburbujas.13.
Durante las sonicaciones, Rezai et al. utilizaron señales dispersas de microburbujas para determinar los niveles de potencia acústica apropiados.
Después de las sonicaciones, utilizaron resonancia magnética ponderada en T1 con un agente de contraste para determinar la apertura de la barrera hematoencefálica en lugares específicos e imágenes ponderadas en T2* para confirmar que no se produjo extravasación ni sangrado. Estas observaciones guiaron las modificaciones (si fuera necesario) de los tratamientos restantes.
¿Cómo midieron el efecto los autores?
Rezai et al. cuantificaron el efecto del tratamiento sobre la carga de Aβ cerebral comparando tomografías por emisión de positrones con 18F-florbetaben antes y después de la serie de tratamiento, evaluando la diferencia entre el volumen de Aβ en la región tratada y el de la región análoga del otro hemisferio. Sin embargo, estudios anteriores de este grupo mostraron que la ecografía focalizada por sí sola reducía ligeramente los niveles de Aβ. La reducción observada en el ensayo actual fue numéricamente mayor que en los estudios anteriores.
¿Que sigue?
El ensayo de Rezai et al. involucra pequeños volúmenes de tejido, que no fueron seleccionados sistemáticamente, en un lado del cerebro sólo de tres pacientes. Ampliar el tratamiento a volúmenes clínicamente significativos en ambos lados del cerebro es crucial para evaluar su eficacia para frenar la progresión de la enfermedad.
Además, se necesitan estudios adicionales para establecer la seguridad y eficacia a largo plazo, y se deben desarrollar dispositivos de tratamiento rentables que no dependan de la guía de resonancia magnética en línea para una mayor accesibilidad.
Dicho todo esto, los resultados despiertan optimismo en cuanto a que este enfoque de tratamiento, junto con agentes que eliminan el Aβ, podría eventualmente frenar la progresión de la enfermedad de Alzheimer.
References
- Pardridge WM. A historical review of brain drug delivery. Pharmaceutics 2022;14:1283-1283.
- Rezai AR, D’Haese P-F, Finomore V, et al. Ultrasound blood–brain barrier opening and aducanumab in Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2024;390:55-62.
- Tolar M, Abushakra S, Hey JA, Porsteinsson A, Sabbagh M. Aducanumab, gantenerumab, BAN2401, and ALZ-801-the first wave of amyloid-targeting drugs for Alzheimer’s disease with potential for near term approval. Alzheimers Res Ther 2020;12:95-95
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