Ronald Palacios Castrillo
Durante los últimos 20 años, los continuos avances terapéuticos han mejorado notablemente la supervivencia y el bienestar de los pacientes con mieloma múltiple.
Como segundo cáncer de la sangre más común, el mieloma múltiple puede provocar manifestaciones clínicas devastadoras, que incluyen lesiones óseas dolorosas, disfunción renal, citopenias e infecciones.
La terapia inicial ideal induciría de forma fiable una respuesta duradera con efectos secundarios mínimos en una población de pacientes que normalmente se presentan en la séptima década de la vida y que a menudo tienen enfermedades coexistentes.
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Hasta el cambio de siglo, el tratamiento con glucocorticoides combinados con quimioterapias que son eficaces para otros cánceres linfoides (p. ej., vincristina y doxorrubicina), seguido del tratamiento con dosis altas de melfalán y un autotrasplante de células madre hematopoiéticas, conducía a los mejores resultados.
El desarrollo de la talidomida, su análogo lenalidomida y el inhibidor del proteasoma bortezomib permitió el uso de combinaciones activas sin quimioterapia en la terápia de primera línea.1,2.
Un ensayo de fase 3 mostró una supervivencia libre de progresión y una supervivencia general superiores con el uso de la terápia triple con bortezomib, lenalidomida y dexametasona (VRd), en comparación con lenalidomida y dexametasona solas.3. La adición temprana del autotrasplante de células madre hematopoiéticas en pacientes elegibles mejoró aún más la supervivencia.4,5.
Además, un metanálisis demostró que la terápia de mantenimiento con lenalidomida después del trasplante tuvo un beneficio con respecto a la supervivencia general.6.
Esta serie de observaciones estableció la terápia inicial con VRd, el autotrasplante de células madre hematopoiéticas y la terápia de mantenimiento con lenalidomida como la terápia estándar de primera línea para pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado, elegibles para trasplante.
Daratumumab, un anticuerpo monoclonal IgGκ humano que se dirige al antígeno de células plasmáticas CD38, fue aprobado por la FDA en 2015 después de que estudios demostraran la seguridad y eficacia de la monoterapia para el mieloma múltiple en recaída y refractario.
Estudios posteriores mostraron mejoras en la respuesta y la supervivencia cuando se agregó daratumumab a varios regímenes estándar para el mieloma múltiple recidivante.
Más recientemente, la adición de daratumumab a lenalidomida y dexametasona como tratamiento inicial para pacientes mayores no elegibles para trasplante se asoció con un buen perfil de seguridad y con mejoras significativas en la respuesta, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general, hallazgos que establecieron que daratumumab combinado con lenalidomida y dexametasona como tratamiento inicial estándar en esta población.7.
¿Ha llegado el momento de añadir daratumumab al tratamiento inicial para pacientes más jóvenes aptos para trasplante?
Para abordar esta pregunta clínicamente importante, Sonneveld et al. están llevando a cabo el ensayo PERSEUS, y los resultados del primer análisis provisional se informan en una publicación reciente.8.
En este ensayo aleatorizado internacional de fase 3, adultos de 70 años de edad o menos a quienes se les había diagnosticado recientemente mieloma múltiple y eran elegibles para el trasplante recibieron terapia de inducción de VRd seguida de trasplante autólogo de células madre hematopoiéticas, terapia de consolidación de VRd y terapia de mantenimiento con lenalidomida, ya sea con la adición de daratumumab subcutáneo al tratamiento antes y después del trasplante (grupo D-VRd) o sin la adición de daratumumab subcutánea (grupo VRd).
En pacientes sin mieloma detectable en la prueba de enfermedad residual mínima (ERM) (realizada con un umbral de sensibilidad de 10-5) después de 24 meses, se suspendió el tratamiento con daratumumab (en el grupo D-VRd) y se continuó el tratamiento con lenalidomida indefinidamente hasta la progresión de la enfermedad o efectos tóxicos que llevaron a la interrupción del tratamiento.
El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de progresión. En una mediana de seguimiento de aproximadamente 4 años, el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte fue significativamente menor en el grupo D-VRd que en el grupo VRd (cociente de riesgo, 0,42; P <0,001).
El porcentaje estimado de pacientes con supervivencia libre de progresión a los 4 años fue del 84,3% en el grupo D-VRd y del 67,7% en el grupo VRd. La aparición de una respuesta completa o mejor y la aparición de un estado MRD negativo también fueron mayores en el grupo D-VRd que en el grupo VRd.
Aún no ha surgido ninguna diferencia entre los dos grupos en cuanto a la supervivencia general. Los efectos tóxicos fueron los esperados, con neutropenia y neumonía ocurriendo con mayor frecuencia en el grupo D-VRd.
Estos resultados corroboran los del estudio GRIFFIN, un estudio de fase 2 de diseño similar(9), y muestran claramente que la adición de daratumumab mejora la eficacia del tratamiento estándar de primera línea para pacientes elegibles para trasplante con mieloma múltiple recién diagnosticado y que esta terapia es segura y factible y no impide proceder al trasplante.
Sin embargo, quedan varias preguntas sin respuesta. ¿Mejoraría los resultados la sustitución del bortezomib por carfilzomib, un inhibidor del proteasoma de nueva generación?
Después de la terapia de inducción con D-VRd, ¿existe un beneficio adicional, en relación con los efectos tóxicos y el costo, al uso de la terapia de mantenimiento con daratumumab durante años? (Esta pregunta puede responderse en un ensayo de fase 3 en curso dirigido por el Southwest Oncology Group [número de ClinicalTrials.gov, NCT04071457].)
¿El uso de la terapia de mantenimiento con daratumumab compromete la eficacia de las terapias de segunda línea basadas en daratumumab que se han convertido en productos básicos de las vías de tratamiento modernas?
Por último, y quizás lo más importante, cuando comparamos las terapias de primera línea para el mieloma, la supervivencia general es la medida de resultado estándar, en lugar de la supervivencia libre de progresión o el estado negativo de ERM. No debemos descartar los beneficios de una larga supervivencia sin progresión, pero también debemos considerar los efectos tóxicos, la carga financiera y la calidad de vida durante muchos años de terapia.
En análisis posteriores de supervivencia general en el ensayo PERSEUS, se debe informar el acceso a la terapia de segunda línea basada en daratumumab en el grupo VRd para informar nuestra comprensión de si las diferencias en la supervivencia general son atribuibles específicamente al uso de terapia de primera línea basada en daratumumab o a la falta de acceso futuro a la terapia de segunda línea basada en daratumumab. Sin embargo, no es realista esperar años para que se materialicen los beneficios de supervivencia general cuando ahora se necesitan decisiones de tratamiento para nuestros pacientes.
Esta es una época dorada de los tratamientos para pacientes con mieloma. La gran mayoría de los pacientes con una enfermedad recién diagnosticada pueden esperar una respuesta rápida, profunda y duradera a terapias con buenos perfiles de seguridad. Una cura requiere más trabajo, pero con los resultados del ensayo PERSEUS y el desarrollo continuo de terapias dirigidas activas, el futuro sigue siendo promisorio.
Referencias Bibliográficas
- Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005;352:2487-2498.
- Weber DM, Chen C, Niesvizky R, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007;357:2133-2142.
- Durie BGM, Hoering A, Abidi MH, et al. Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2017;389:519-527.
- Palumbo A, Cavallo F, Gay F, et al. Autologous transplantation and maintenance therapy in multiple myeloma. N Engl J Med 2014;371:895-905.
- Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone with transplantation for myeloma. N Engl J Med 2017;376:1311-1320.
- McCarthy PL, Holstein SA, Petrucci MT, et al. Lenalidomide maintenance after autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a meta-analysis. J Clin Oncol 2017;35:3279-3289.
- Facon T, Kumar SK, Plesner T, et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma (MAIA): overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22:1582-1596.
- Sonneveld P, Dimopoulos MA, Boccadoro M, et al. Daratumumab, bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med 2024;390:301-313.
- Voorhees PM, Sborov DW, Laubach J, et al. Addition of daratumumab to lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone for transplantation-eligible patients with newly diagnosed multiple myeloma (GRIFFIN): final analysis of an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol 2023;10(10):e825-e837.