Resumen
La linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (FHL) es una deficiencia inmunitaria hereditaria, a menudo mortal, caracterizada por una hiperinflamación sistémica grave. Aunque el alotrasplante de médula ósea puede ser curativo, se necesitan con urgencia terapias más eficaces. FHL es causado por mutaciones inactivadoras en proteínas que regulan la inmunidad celular. Aquí, Li y colaboradores (Science Immunology 2024 Vol 9, Issue 92. DOI: 10.1126/sciimmunol.adi0042) usaron un sistema CRISPR-Cas9 basado en virus adenoasociados con un inhibidor de la unión de extremos no homólogos para reparar tales mutaciones en células T potencialmente de larga vida ex vivo. Las células T CD8 de memoria reparadas curaron eficazmente la hiperinflamación letal en un modelo de ratón de FHL2 desencadenado por el virus de Epstein-Barr, un subtipo causado por la deficiencia de perforina-1 (Prf1). Además, la reparación de PRF1 y Munc13-4 (UNC13D), cuya deficiencia causa el subtipo FHL3, en células T de memoria mutantes de dos pacientes críticamente enfermos con FHL restauró la citotoxicidad de las células T. Estos resultados proporcionan un punto de partida para el tratamiento de los síndromes genéticos de desregulación inmune de las células T con células T autólogas reparadas.
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