A pesar de los avances en la trombólisis intravenosa y la trombectomía mecánica para los accidentes cerebrovasculares isquémicos agudos, muchos pacientes no califican para estos tratamientos que restablecen el flujo sanguíneo cerebral y reducen el daño isquémico. La alteplasa y la tenecteplasa intravenosas ahora están establecidas como tratamientos para el accidente cerebrovascular cuando se administran hasta 4,5 horas después del momento en que se supo que el paciente estaba bien por última vez(1,2). La tenecteplasa es una variante genéticamente modificada de la alteplasa que tiene una mayor especificidad por la fibrina y una vida media más larga. Debido a que los estudios sugieren que la tenecteplasa es tan segura y eficaz como la alteplasa y puede administrarse rápidamente en lugar de requerir una infusión durante un período de 1 hora como lo hace la alteplasa(2),se utiliza cada vez más la tenecteplasa en lugar de la alteplasa. Vale la pena revisar los principales ensayos que han sugerido que la trombólisis tiene un papel en el tratamiento de pacientes con accidente cerebrovascular isquémico que se presentan más de 4,5 horas después de la última vez que se supo que estaban bien.
En primer lugar, el ensayo WAKE-UP (Efficacy and Safety of MRI-Based Thrombolysis in Wake-Up Stroke) demostró que la alteplasa mejoró los resultados en pacientes con un momento desconocido de inicio del accidente cerebrovascular que fueron tratados dentro de las 4,5 horas posteriores al descubrimiento de los síntomas.3. El ensayo incluyó pacientes con un accidente cerebrovascular que afectó a menos de un tercio del territorio de la arteria cerebral media, con cambios en las imágenes por resonancia magnética (MRI) visualizadas en imágenes ponderadas por difusión, pero no en imágenes de recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) con un accidente cerebrovascular que ocurrió aproximadamente menos de 4,5 horas.3. Posteriormente, los metanálisis concluyeron que la terapia con alteplasa fue beneficiosa cuando se administró durante un período de 4,5 a 9 horas en pacientes que tenían tejido viable en riesgo, como se identificó mediante varios cálculos computarizados, métodos tomográficos y de resonancia magnética(4,5).
También se han realizado ensayos que comparan la desmoteplasa, un agente trombolítico derivado de la saliva de murciélago, con un placebo administrado entre 3 y 9 horas después de la última vez que se supo que el paciente estaba bien. Estos ensayos incluyeron pacientes con oclusiones de grandes vasos que causaban accidentes cerebrovasculares de tamaño pequeño a moderado.6. Los análisis agrupados mostraron una proporción no significativamente mayor de pacientes con discapacidad como máximo leve a los 90 días (puntuación de 0 a 2 en la escala de Rankin modificada, que varía de 0 [sin síntomas] a 6 [muerte]) y una incidencia significativamente mayor de recanalización a las 12 a 24 horas con desmoteplasa que con placebo.6. Sin embargo, estos ensayos, al igual que los ensayos de alteplasa citados anteriormente, excluyeron a los pacientes sometidos a trombectomía, por lo que no ayudan a decidir si la trombólisis beneficia a estos pacientes.
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Con respecto a la tenecteplasa, en un ensayo aleatorizado en el que participaron pacientes con síntomas de accidente cerebrovascular presentes al despertar, los investigadores compararon los resultados de los pacientes que recibieron este fármaco dentro de las 4,5 horas posteriores al despertar con los resultados de los pacientes que no recibieron trombólisis. El ensayo no mostró ninguna mejora significativa con tenecteplasa con respecto a los resultados a 90 días en pacientes que no se sometieron a trombectomía mecánica.7. Por el contrario, otro ensayo mostró que la tenecteplasa se asoció con una mayor incidencia de reperfusión y mejores resultados funcionales que la alteplasa en pacientes con accidente cerebrovascular que fueron tratados dentro de las 4,5 horas posteriores al inicio de los síntomas y luego se sometieron a trombectomía mecánica.8.
En el ensayo TIMELESS (Thrombolysis in Imaging Eligible, Late Window Patients to Assess the Efficacy and Safety of Tenecteplase), cuyos resultados publican Albers et al.(9), compararon tenecteplasa con placebo, administrado de 4,5 a 24 horas después de la última vez que se supo que el paciente estaba bien, fue en pacientes que tenían evidencia de tejido recuperable en las imágenes de perfusión y oclusiones de la arteria carótida interna o el segmento M1 o las ramas M2 de la arteria cerebral media. Con respecto al resultado primario, no encontraron diferencias significativas entre los grupos en la puntuación de la escala de Rankin modificada a los 90 días en un análisis por intención de tratar (odds ratio común ajustado para la distribución de puntuaciones, 1,13; intervalo de confianza del 95%, 0,82 a 1,57). En la población de seguridad, que incluyó a todos los pacientes que dieron su consentimiento informado (o que lo dieron un representante legal autorizado), se sometieron a aleatorización y recibieron cualquier cantidad de tenecteplasa o placebo, no se observó ninguna diferencia sustancial en la mortalidad a 90 días (19,7 % en el grupo de tenecteplasa y 18,2% en el grupo de placebo) o en la incidencia de hemorragia intracraneal sintomática (3,2% y 2,3%, respectivamente). Por lo tanto, la tenecteplasa pareció ser segura cuando se administró en el período de 4,5 a 24 horas en estos pacientes, incluso si su uso no fue claramente efectivo con respecto al resultado de la discapacidad.
Sin embargo, los pacientes del grupo de tenecteplasa tuvieron una mayor incidencia de recanalización que los que recibieron placebo (76,7% frente a 63,9%), así como un volumen de infarto numéricamente menor. Los pacientes con oclusiones en el segmento M1, un fenómeno común en la práctica, tenían más probabilidades de tener independencia funcional (puntuación en la escala de Rankin modificada, 0 a 2) con el tratamiento con tenecteplasa que con placebo (45,9% frente a 31,4%), pero los análisis de subgrupos no se corrigieron para comparaciones múltiples. El ensayo no mostró ningún efecto del tiempo desde el inicio del accidente cerebrovascular hasta la aleatorización con respecto al resultado primario. Tampoco hubo indicios de beneficio en pacientes que no se sometieron a trombectomía mecánica; sin embargo, sólo aproximadamente el 23% de los pacientes inscritos no se sometieron a trombectomía, por lo que el ensayo no tuvo suficiente poder estadístico para sacar conclusiones sobre este subgrupo.
En conjunto, los resultados del ensayo sugieren provisionalmente que el tratamiento previo con tenecteplasa antes de la trombectomía puede ser beneficioso en pacientes con oclusiones en el segmento M1 cuando se administra en el período de 4,5 a 24 horas, pero también sugieren que es poco probable que la tenecteplasa ayude a los pacientes que presentan oclusiones de grandes vasos y no se someten a trombectomía. El ensayo excluyó a pacientes que no tenían oclusiones de grandes vasos, por lo que no proporciona evidencia sobre el tratamiento con tenecteplasa en dichos pacientes. Ensayos adicionales pueden determinar si la tenecteplasa administrada más de 4,5 horas después del inicio de los síntomas beneficia a los subgrupos de pacientes que se espera que se sometan a una trombectomía o que no tienen oclusiones de grandes vasos.
Referencias Bibliográficas
- 1 Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: 2019 update to the 2018 guidelines for the early management of acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2019;50(12):e344-e418.
- 2 Warach SJ, Dula AN, Milling TJ Jr. Tenecteplase thrombolysis for acute ischemic stroke. Stroke 2020;51:3440-3451.
- 3 Thomalla G, Simonsen CZ, Boutitie F, et al. MRI-guided thrombolysis for stroke with unknown time of onset. N Engl J Med 2018;379:611-622.
- 4 Campbell BCV, Ma H, Ringleb PA, et al. Extending thrombolysis to 4.5-9 h and wake-up stroke using perfusion imaging: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet 2019;394:139-147.
- 5 Thomalla G, Boutitie F, Ma H, et al. Intravenous alteplase for stroke with unknown time of onset guided by advanced imaging: systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet 2020;396:1574-1584.
- 6 von Kummer R, Mori E, Truelsen T, et al. Desmoteplase 3 to 9 hours after major artery occlusion stroke: the DIAS-4 Trial (Efficacy and Safety Study of Desmoteplase to Treat Acute Ischemic Stroke). Stroke 2016;47:2880-2887.
- 7 Roaldsen MB, Eltoft A, Wilsgaard T, et al. Safety and efficacy of tenecteplase in patients with wake-up stroke assessed by non-contrast CT (TWIST): a multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet Neurol 2023;22:117-126.
- 8 Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, et al. Tenecteplase versus alteplase before thrombectomy for ischemic stroke. N Engl J Med 2018;378:1573-1582.
- 9 Albers GW, Jumaa M, Purdon B, et al. Tenecteplase for stroke at 4.5 to 24 hours with perfusion-imaging selection. N Engl J Med 2024;390:701-711.