Guide et al.,(1) informan los resultados de un ensayo clínico de fase 3 de beremagene geperpavec (B-VEC) como terapia génica tópica para la epidermólisis ampollosa distrófica, una enfermedad ampollosa genética rara pero potencialmente mortal( ver artículo adjunto).
¿Qué es la epidermólisis ampollosa distrófica?
La epidermólisis ampollosa distrófica, una enfermedad rara que afecta aproximadamente de 1 a 3 personas por millón en los Estados Unidos(2,3),es causada por mutaciones en COL7A1, que codifica la cadena alfa-1 de la proteína de colágeno tipo VII (C7) que forma el anclaje de fibrillas de la piel y las membranas mucosas (4). A los pacientes con epidermólisis ampollosa distrófica se les ha llamado “niños mariposa” debido a la extrema fragilidad mecánica de su piel, que se desgarra con el más mínimo contacto. Los traumatismos menores causados por las actividades cotidianas forman repetidamente ampollas y cicatrices en los tejidos epiteliales, lo que provoca estenosis esofágicas y genitourinarias, deformidades en manoplas por adhesión de los dedos, desnutrición, anemia e infecciones. La picazón y el dolor pueden ser constantes y erosionar la calidad de vida. Además, las heridas crónicas pueden desarrollar cánceres agresivos de células escamosas, que representan la principal causa de muerte en adultos con epidermólisis ampollosa distrófica.
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¿Cómo causan ampollas las mutaciones COL7A1?
C7 es una proteína con forma de varilla larga que se enrolla sobre sí misma para formar una triple hélice, que se une covalentemente a otra triple hélice C7 en orientación opuesta antes de agregarse para formar fibrillas de anclaje. Estas fibrillas se alinean en un patrón en forma de U en la zona de la membrana basal epitelial, donde interactúan con las proteínas circundantes para anclar el epitelio al tejido conectivo subyacente .
Las mutaciones COL7A1 pueden heredarse con un patrón recesivo o dominante o pueden surgir de novo. La forma recesiva de epidermólisis ampollosa distrófica es causada por pérdida de función o mutaciones nulas en copias de COL7A1 heredadas tanto materna como paterna, que conducen a C7 defectuoso, disminuido o ausente. En la forma dominante, las mutaciones en una sola copia del gen crean proteínas C7
deformes que interrumpen el ensamblaje normal de C7, interfiriendo con la formación de fibrillas de anclaje. La gravedad de la enfermedad está determinada por el grado de afectación cutánea y extracutánea y se correlaciona con el efecto de las mutaciones sobre el número y función de las fibrillas de anclaje.
¿Qué es B-VEC?
B-VEC es una terapia génica tópica compuesta por dos copias de la secuencia codificante COL7A1 que están encapsuladas dentro de un vector modificado del virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1). HSV-1 es el agente del herpes labial común, pero las modificaciones del vector limitan las respuestas inflamatorias del huésped e impiden la replicación viral, bloqueando así su capacidad de causar enfermedad.
Para lograr la entrega de genes, las proteínas de la capa exterior del vector HSV-1 interactúan con proteínas expresadas en la superficie de las células de la piel para facilitar la entrada de la nucleocápside viral. Una vez dentro de la célula, el DNA viral se transcribe y traduce a C7, que se secreta en el espacio extracelular para ensamblarse en fibrillas de anclaje . El genoma viral HSV-1 no se integra permanentemente en el DNA del huésped: se diluye con cada división celular. Por lo tanto, los efectos terapéuticos de B-VEC son transitorios y, para el control de la enfermedad a largo plazo, sería necesaria una administración repetida.
Aunque la terapia génica dirigida a la piel no aborda las manifestaciones extracutáneas de la epidermólisis ampollosa distrófica, B-VEC tiene varias ventajas como terapia génica para esta enfermedad. En primer lugar, los vectores basados en HSV-1 pueden acomodar inserciones genéticas grandes como COL7A1, que con un tamaño de 9 kb excede la capacidad de la mayoría de los otros vectores utilizados para terapia génica. En segundo lugar, debido a que B-VEC permanece episomal (es decir, extracromosómico) dentro de la célula huésped, se evita el riesgo de mutagénesis por inserción. En tercer lugar, B-VEC está formulado en un gel de metilcelulosa que permite a los pacientes aplicar el fármaco tópicamente para la curación de heridas en el ámbito ambulatorio. Esta característica hace que B-VEC sea más conveniente que las terapias celulares diseñadas con COL7A1 que implican anestesia, procedimientos quirúrgicos u hospitalización para el tratamiento.
¿Qué tan bien funciona B-VEC?
El ensayo realizado por Guide et al. fue un ensayo de fase 3, doble ciego, intrapaciente, aleatorizado y controlado con placebo de B-VEC en el que participaron 31 pacientes con epidermólisis ampollosa distrófica (30 con la forma recesiva y 1 con la forma dominante). Aproximadamente el 70 % de las heridas expuestas a B-VEC mostraron un cierre completo a los 6 meses (incluso en el paciente con epidermólisis ampollosa distrófica dominante), en comparación con aproximadamente el 20 % de las heridas expuestas al placebo. Además, se observó durabilidad de la cicatrización de las heridas (definida como el cierre completo de la herida a los 3 y 6 meses) en el 50 % de las heridas expuestas a B-VEC, en comparación con el 7 % de las heridas expuestas al placebo. En un estudio previo de fase 1-2, la microscopía electrónica de muestras de biopsia de piel obtenidas de pacientes con epidermólisis ampollosa distrófica recesiva mostró que B-VEC restauró la expresión de C7 en la tinción de inmunofluorescencia en la zona de la membrana basal e indujo la formación de fibrillas de anclaje(5). Por lo tanto, La terapia génica tópica con B-VEC revierte las anomalías histopatológicas y ultraestructurales en la piel de pacientes con epidermólisis ampollosa distrófica .
¿Cuáles son los riesgos?
En teoría, podrían producirse reacciones inflamatorias al B-VEC o su gel vehículo, aunque se diseñaron modificaciones del vector para reducir el riesgo de inflamación. En el ensayo de Guide et al., el 7% de los pacientes presentaron eritema o erupción cutánea tras la administración de B-VEC; sin embargo, ninguno se retiró del ensayo y no se informaron efectos tóxicos sistémicos ni eventos adversos graves relacionados con B-VEC.
La inmunogenicidad contra HSV-1 y C7 podría conducir al rechazo inmunológico del vector o de las células transducidas por vector, lo que resultaría en una eficacia disminuida con tratamientos repetidos. Además, los anticuerpos contra C7 podrían indicar el desarrollo de un trastorno ampolloso autoinmune secundario conocido como epidermólisis ampollosa adquirida, que normalmente justifica una terapia inmunosupresora a largo plazo. Se observó un aumento en los títulos de anticuerpos contra HSV-1 y C7 en casi todos los pacientes que eran seropositivos al inicio del estudio, y se desarrollaron anticuerpos contra HSV-1 o C7 (o ambos) en aproximadamente el 75% de los pacientes seronegativos en la semana 26 de la terapia con B-VEC, aunque no se identificó ninguna asociación entre la inmunogenicidad y el fracaso del tratamiento.
¿Que sigue?
Más allá de B-VEC, varios enfoques destinados a restaurar la función C7 han entrado en desarrollo clínico para el tratamiento de la epidermólisis ampollosa distrófica. Actualmente, los ensayos de fase 1-2 están evaluando queratinocitos autólogos diseñados con COL7A16 (número de ClinicalTrials.gov, NCT04227106) o fibroblastos(7) (NCT04213261) y terapia de reemplazo de proteína C7 intravenosa(8) (NCT03752905). Todos los enfoques han mostrado efectos biológicos y terapéuticos tempranos (definidos como cierre de la herida ≥50%), y algunas heridas con injertos de queratinocitos corregidos con COL7A1 muestran una curación de la herida del 75% o más que dura hasta 5 años(6). Persistencia a largo plazo de la curación de la herida corregida genéticamente de las células y las consecuencias de la inmunogenicidad requerirán una evaluación adicional en una cohorte más grande de pacientes.
Se ha demostrado que la aplicación tópica o intradérmica de gentamicina induce la expresión de C7 de longitud completa, la formación de fibrillas de anclaje y la cicatrización de heridas en pacientes con epidermólisis ampollosa distrófica recesiva mediante la omisión de exones(9), un mecanismo que suprime el efecto de una mutación patogénica induciendo su escisión (o mejor dicho, el segmento en el que se ubica) del RNA mensajero. Este hallazgo refuerza la justificación para la evaluación clínica de oligonucleótidos antisentido tópicos que inducen la omisión de exones para el tratamiento de la epidermólisis ampollosa distrófica(10), que se está evaluando en un ensayo en curso (NCT05529134).
¿Puede el éxito clínico de B-VEC como terapia para la epidermólisis ampollosa distrófica trasladarse a otras enfermedades genéticas?
Las consideraciones incluyen la incapacidad del vector HSV-1 para penetrar la piel intacta, la capacidad de las terapias génicas aplicadas tópicamente para dirigirse a las células apropiadas para restaurar la expresión funcional (compensada con el riesgo de expresión ectópica de proteínas debido a la transducción de células diana no deseadas) y la importancia relativa de rescatar la función genética en el epitelio objetivo en enfermedades genéticas con manifestaciones sistémicas.
Teniendo en cuenta estos factores, pasan a primer plano las genodermatosis con alteración de la barrera cutánea, como la que se observa en las ictiosis congénitas, la dermatitis atópica y la epidermólisis ampollosa de la unión debida a defectos en las lamininas secretadas.
Las formulaciones para administración oftálmica, oral-gastrointestinal o respiratoria serían de gran valor para abordar las manifestaciones extracutáneas de la epidermólisis bullosa y otras enfermedades genéticas, aunque la administración de terapia génica tópica al epitelio pulmonar ha sido históricamente un desafío debido a la eliminación mucociliar, la inflamación, y falta de penetración debido a las uniones estrechas entre las células epiteliales de las vías respiratorias.
Recientemente, el patrocinador de B-VEC anunció la aprobación de una solicitud de nuevo fármaco en investigación para una terapia genética tópica para la fibrosis quística que se administra mediante un nebulizador en un ensayo en curso (NCT05504837). En última instancia, será necesario completar ensayos clínicos como este para determinar si la administración de genes mediada por HSV-1 puede ir más allá de la piel.
Referencias Bibliográficas
- 1 Guide SV, Gonzalez ME, Bağci IS, et al. Trial of beremagene geperpavec (B-VEC) for dystrophic epidermolysis bullosa. N Engl J Med 2022;387:2211-2219.
- 2 Schaffer DV. The coming of age of topical gene therapy for dystrophic epidermolysis bullosa. N Engl J Med 2022;387:2279-2280.
- 3 Fine J-D. Epidemiology of inherited epidermolysis bullosa based on incidence and prevalence estimates from the National Epidermolysis Bullosa Registry. JAMA Dermatol 2016;152:1231-1238.
- 4 Bardhan A, Bruckner-Tuderman L, Chapple ILC, et al. Epidermolysis bullosa. Nat Rev Dis Primers 2020;6:78-78.
- 5 Gurevich I, Agarwal P, Zhang P, et al. In vivo topical gene therapy for recessive dystrophic epidermolysis bullosa: a phase 1 and 2 trial. Nat Med 2022;28:780-788.
- 6 Eichstadt S, Barriga M, Ponakala A, et al. Phase 1/2a clinical trial of gene-corrected autologous cell therapy for recessive dystrophic epidermolysis bullosa. JCI Insight 2019;4(19):e130554-e130554.
- 7 Marinkovich M, Lane A, Sridhar K, Keene D, Malyala A, Maslowski J. A phase 1/2 study of genetically-corrected, collagen VII expressing autologous human dermal fibroblasts injected into the skin of patients with recessive dystrophic epidermolysis bullosa (RDEB). J Invest Dermatol 2018;138:Suppl:S100-S100. abstract.
- 8 Bruckner A, Tang J, Chung W, et al. Collagen 7 (C7) protein replacement therapy (PTR-01) durably reduces wound size and symptoms in patients with recessive dystrophic epidermolysis bullosa (RDEB). J Invest Dermatol 2022;142:Suppl:S50-S50. abstract.
- 9 Woodley DT, Cogan J, Hou Y, et al. Gentamicin induces functional type VII collagen in recessive dystrophic epidermolysis bullosa patients. J Clin Invest 2017;127:3028-3038.
- 10 Bornert O, Hogervorst M, Nauroy P, et al. QR-313, an antisense oligonucleotide, shows therapeutic efficacy for treatment of dominant and recessive dystrophic epidermolysis bullosa: a preclinical study. J Invest Dermatol 2021;141(4):883-893.e6.