Ronald Palacios Castrillo
En 2019, los cuatro serotipos del virus del dengue transmitido por mosquitos (DENV) causaron aproximadamente 56 millones de casos de enfermedad y entre 5.000 y 40.000 muertes en una franja global de países tropicales y casi tropicales, desafiando el control y motivando el desarrollo de vacunas. 1.
Los resultados de los ensayos clínicos de las vacunas contra el dengue se rigen necesariamente por el comportamiento biológico e inmunológico del DENV en humanos.
La infección inicial con cualquier serotipo de DENV en personas que no han sido infectadas previamente con DENV generalmente resulta, como máximo, en enfermedades febriles de leves a moderadas y de corta duración.
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Estas infecciones iniciales brindan protección de por vida contra la reinfección con el mismo serotipo inmunológico de DENV. Las segundas infecciones heterotípicas por dengue ocurren en 12 secuencias (p. ej., DENV-1, luego DENV-2, DENV-2, luego DENV-3, etc.).
Las segundas infecciones son responsables de gran parte del espectro de enfermedades graves del dengue en todo el mundo. La enfermedad grave del dengue ocurre sólo en casos raros durante una tercera o cuarta infección por DENV. Es este estado inmunológico protector de dos infecciones lo que impulsa el desarrollo de vacunas contra el dengue.
Muy interesante, cuando los anticuerpos IgG contra múltiples DENV se transfieren al feto a través de la placenta, las infecciones por DENV en los recién nacidos se previenen durante semanas o meses. Sin embargo, cuando los anticuerpos se catabolizan en la madre a niveles no protectores, estos bebés pueden tener infecciones por DENV potenciadas por anticuerpos que provocan enfermedad grave, hospitalización y muerte.2. Los anticuerpos IgG no neutralizantes contra DENV, ya sea que se adquieran a través de infección o vacuna, son un factor de riesgo universal para enfermedades graves de dengue entre personas que no tienen inmunidad protectora( algo similar ocurre en personas reinfectadas o que reciben refuerzos con ModRNA contra el Covid-19).
Lamentablemente, no existen criterios serológicos acordados que identifiquen la inmunidad protectora en personas que se cree que han tenido dos o más infecciones por DENV. Esta falta de un factor identificador de protección hace que los ensayos clínicos de vacunas tetravalentes contra el dengue sean importantes experiencias de aprendizaje.
Han pasado casi 50 años desde que se inició el desarrollo de una vacuna tetravalente contra el dengue en el Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed. Desde entonces, tres descubrimientos fundamentales han desafiado el diseño de una vacuna contra el dengue: la mejora dependiente de anticuerpos, el papel protector de la inmunidad celular(3 )y la patogenicidad directa de la proteína no estructural 1 (NS1) del dengue.4. Para proporcionar un alto nivel de protección, las vacunas contra el dengue deben presentar una gama completa de antígenos estructurales y no estructurales (incluido NS1) de los cuatro serotipos de DENV( se debería hacer lo mismo en el diseño de vacunas contra el Covid).
Se han completado los ensayos de eficacia de tres vacunas tetravalentes contra el dengue. Dengvaxia (Sanofi) es una vacuna derivada del virus de la fiebre amarilla integrada quiméricamente con las regiones estructurales de los cuatro serotipos de DENV. El ensayo clínico amplio y bien diseñado en varios países de tres dosis de Dengvaxia arrojó resultados inesperados pero informativos. Se desarrollaron anticuerpos neutralizantes tetravalentes en casi todos los vacunados en el ensayo.
Los participantes seronegativos vacunados tuvieron infecciones por DENV irruptivas inesperadas, incluida una enfermedad grave, y algunos casos llevaron a la hospitalización por una enfermedad caracterizada por vasculopatía. Los participantes seropositivos vacunados estaban protegidos contra enfermedades irruptivas por DENV.5.
La vacuna contra el dengue de dos dosis, TAK-003, también conocida como Qdenga (Takeda), contiene DENV-2 vivo y atenuado más quimeras de DENV-2 de las regiones estructurales de DENV-1 , DENV-3 y DENV-4. En los ensayos clínicos, hubo un resultado inequívocamente positivo: los participantes seronegativos y seropositivos vacunados estaban altamente protegidos contra la enfermedad DENV-2.
Una limitación grave fue la ausencia de infecciones por DEN-4. Se encontró una protección moderada contra la enfermedad por DENV-1 tanto en participantes seronegativos como en participantes seropositivos, y se observó una mayor frecuencia de hospitalización por enfermedad por DENV-3 entre los participantes seronegativos vacunados.6.
Recientemente, Kallás et al.(7) informan los hallazgos de su ensayo de fase 3 de una sola administración de Butantan-DV (Instituto Butantan), una vacuna tetravalente desarrollada en un laboratorio del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas.8. Entre febrero de 2016 y julio de 2019, se administró una dosis de Butantan-DV, que contenía DENV-1, DENV-3 y DENV-4 atenuados de longitud completa más una quimera DENV-2-DENV-4, a 10.259 niños y adultos de 16 años, en cinco regiones geográficas de Brasil.
Se administró placebo a 5976 niños y adultos y fueron los controles. La eficacia de la vacuna contra la enfermedad manifiesta por dengue DENV-1 leve fue del 96,8 % y el 85,6 % entre los participantes seropositivos y los participantes seronegativos, respectivamente, con una eficacia modesta contra la enfermedad manifiesta por DENV-2 entre el 83,7 % y el 57,9 %, respectivamente. Sobre la base de la protección contra el DENV que se demostró durante las pruebas preclínicas de la formulación análoga TV003 desarrollada por los Institutos Nacionales de Salud, se esperaba que una sola dosis de Butantan-DV proporcionaría inmunidad protectora contra los cuatro serotipos del DENV(9). La ausencia de casos de DENV-3 y DENV-4 es sin duda atribuible a la introducción del virus Zika (ZIKV) en Brasil en 2015.
El número de infecciones por ZIKV se disparó hasta alcanzar proporciones epidémicas y fue seguido en 2017 y 2018 por una reducción del 80% en total de casos y muertes por dengue.
Entre los 270 participantes que recibieron la vacuna o el placebo en el ensayo actual y en quienes se desarrolló enfermedad clínica del dengue durante el ensayo, ninguno estuvo gravemente enfermo ni fue hospitalizado.
Esto contrasta marcadamente con la frecuencia de dengue grave u hospitalización de vacunados y controles en los ensayos clínicos de Dengvaxia y TAK-003. El ZIKV, un flavivirus, se comporta antigénicamente como un quinto DENV.
Una persona con inmunidad monotípica contra el DENV que ha sido infectada con ZIKV pasa al estado inmunológico de una persona que ha sido infectada con dos serotipos de DENV(10) y debería haber una prevalencia inusualmente alta de los patrones de anticuerpos asociados con dos serotipos de DENV en muestras de suero de estas personas en el período previo a la vacunación. Esta posibilidad debería estudiarse.
¿Ahora que se puede aconsejar como estratégia de salud?
El Grupo de Expertos en Asesoramiento Estratégico sobre Inmunización (SAGE) de la Organización Mundial de la Salud ha recomendado que las personas de 9 años o más con evidencia de al menos una infección previa por DENV reciban tres dosis de Dengvaxia. SAGE está considerando recomendar que las personas de 6 a 16 años de edad en países donde el DENV es altamente endémico reciban dos dosis de TAK-003 sin restricciones.
Dadas las realidades de las dimensiones de la pandemia de dengue en los siglos XX y XXI, una vacuna tetravalente de una sola dosis altamente eficaz sigue teniendo una gran demanda. Los ensayos clínicos de Butantan-DV deberían continuar y, si es posible, ampliarse.
Referencias Bibliográficas
- Yang X, Quam MBM, Zhang T, Sang S. Global burden for dengue and the evolving pattern in the past 30 years. J Travel Med 2021;28(8):taab146-taab146.
- Halstead SB, Lan NT, Myint TT, et al. Dengue hemorrhagic fever in infants: research opportunities ignored. Emerg Infect Dis 2002;8:1474-1479.
- Weiskopf D, Sette A. T-cell immunity to infection with dengue virus in humans. Front Immunol 2014;5:93-93.
- Glasner DR, Puerta-Guardo H, Beatty PR, Harris E. The good, the bad, and the shocking: the multiple roles of dengue virus nonstructural protein 1 in protection and pathogenesis. Annu Rev Virol 2018;5:227-253.
- Sridhar S, Luedtke A, Langevin E, et al. Effect of dengue serostatus on dengue vaccine safety and efficacy. N Engl J Med 2018;379:327-340.
- Biswal S, Reynales H, Saez-Llorens X, et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in healthy children and adolescents. N Engl J Med 2019;381:2009-2019.
- Kallás EG, Cintra MAT, Moreira JA, et al. Live, attenuated, tetravalent Butantan–Dengue Vaccine in children and adults. N Engl J Med 2024;390:397-408.
- Whitehead SS. Development of TV003/TV005, a single dose, highly immunogenic live attenuated dengue vaccine; what makes this vaccine different from the Sanofi-Pasteur CYD™ vaccine? Expert Rev Vaccines 2016;15:509-517.
- Nivarthi UK, Swanstrom J, Delacruz MJ, et al. A tetravalent live attenuated dengue virus vaccine stimulates balanced immunity to multiple serotypes in humans. Nat Commun 2021;12:1102-1102.
- Katzelnick LC, Narvaez C, Arguello S, et al. Zika virus infection enhances future risk of severe dengue disease. Science 2020;369:1123-1128.