Ronald Palacios Castrillo
El desarrollo del cáncer es un proceso evolutivo que implica la adquisición secuencial de alteraciones genéticas que interrumpen los procesos biológicos normales, permitiendo que las células tumorales proliferen rápidamente y eventualmente invadan y metastaticen en otros tejidos. Woodcock,et.al.,(CELL.Published:February 29, 2024DOI:https://doi.org/10.1016/j.xgen.2024.100511 )investigaron, la evolución genómica del cáncer de próstata mediante la aplicación de tres métodos de clasificación separados, cada uno diseñado para investigar un aspecto diferente de la evolución del tumor. La integración de los resultados reveló la existencia de dos tipos distintos de cáncer de próstata que surgen de trayectorias evolutivas divergentes, denominados tipos de enfermedades evolutivas canónicas y alternativas. Por lo tanto, Woodcock y colegas proponen el modelo de evotipo para la evolución del cáncer de próstata en el que los tumores de evotipo alternativo divergen de los del evotipo canónico a través de la acumulación estocástica de alteraciones genéticas asociadas con alteraciones en la unión del DNA del receptor de andrógenos. Su modelo unifica muchas observaciones moleculares previas, proporcionando un nuevo marco poderoso para investigar la progresión de la enfermedad del cáncer de próstata.
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La evolución de los tumores es un proceso dinámico que implica la acumulación de alteraciones genéticas que alteran los procesos celulares normales y conducen a fenotipos patológicos. Si bien algunos cánceres se pueden clasificar en subtipos, a menudo utilizando diferencias genómicas o transcriptómicas pronunciadas, los procesos evolutivos que dan lugar a esta variación son complejos y no se comprenden bien. Sin embargo, se ha demostrado que el orden de los eventos en algunas neoplasias hematológicas puede estar relacionado con el pronóstico y la susceptibilidad al tratamiento.
En el cáncer de próstata se han propuesto esquemas de subtipificación basados en la presencia de alteraciones moleculares específicas, combinaciones de alteraciones o perfiles de expresión génica. Sin embargo, investigaciones detalladas realizadas por Woodcock y colegas y por otros han demostrado una heterogeneidad sustancial entre los tumores que presenta desafíos para asignaciones de subtipos simples o consistentes. Se ha demostrado que los estudios que investigan las diferencias evolutivas entre los tipos de enfermedades del cáncer de próstata categorizando los eventos moleculares como “tempranos” o “tardíos” son informativos en enfermedades de inicio temprano y agresivas, y también se ha demostrado que el orden temporal de las alteraciones genéticas está relacionado con el subtipo ETS. Sin embargo, los factores evolutivos que impulsan la aparición de subtipos de cáncer de próstata siguen en gran medida inexplorados.
Para investigar cómo se manifiesta el comportamiento evolutivo en la variación observada en los genomas del cáncer de próstata, los investigadores realizaron tres análisis separados, cada uno de los cuales investiga diferentes aspectos de la evolución del tumor. En cada análisis, clasificaron los tumores de forma no supervisada y posteriormente identificaron conjuntos de tumores que compartían las mismas clases en todos los análisis. A través de este enfoque, pudieron identificar tumores que muestran propiedades evolutivas consistentes y utilizar esta información para identificar posibles mecanismos que impulsan la evolución del cáncer de próstata.
En conjunto, los hallazgos de Woodcock y colegas revelan tipos de enfermedades de cáncer de próstata que surgen como resultado de trayectorias divergentes de un proceso evolutivo estocástico en el que alteraciones genéticas específicas pueden inclinar la balanza hacia la convergencia hacia cualquiera de las rutas. A diferencia de la evolución de las especies, que implica una adaptación continua a un entorno en constante cambio, la evolución de los tumores tiene un punto final definible: un estado patológico que conduce a la muerte del huésped. De ello se deduce que los tumores más «evolucionados» están más cerca de este criterio de valoración, lo que tiene implicaciones obvias para la estratificación del riesgo. Por lo tanto, Woodcock y colegas proponen que su modelo evolutivo implicaba dos factores asociados con el riesgo, el evotipo en sí y el grado de progresión en relación con ese evotipo. Así pues, Investigaron este principio utilizando información de seguimiento basada en el tiempo transcurrido hasta la recurrencia bioquímica (PSA sérico > 0,2 ng/ml durante dos mediciones consecutivas) después de la prostatectomía.
Inicialmente, encontraron que la clasificación solo por evotipo proporciona una asociación significativa con el tiempo hasta la recurrencia bioquímica ( p = 0,0256), mostrando un índice de riesgo más alto (HR = 2,30) que la estratificación por alteraciones genéticas conocidas como la pérdida de PTEN ( HR = 1,42, p = 0,336; ), pérdida de TP53 (HR = 2,03, p = 0,0497) o estado de ETS (HR = 1,64, p = 0,179). Sin embargo, tuvo un peor desempeño que otras métricas que se sabe que están asociadas con el resultado, como la carga mutacional tumoral (TMB), que llevó a HR = 4,50 yp = 0,000110 , o la clasificación histopatológica mediante la puntuación de grado ISUP Gleason, que dio HR = 4,69 y p = 0,0000629.
Para ilustrar cómo la información sobre la ruta evolutiva podría mejorar la estratificación del riesgo, adoptaron dos enfoques para determinar qué tumores eran los más avanzados en relación con su evotipo. En el primero, clasificaron los 10 tumores de ambos evotipos con el TMB más alto como avanzados (denominados Alternativo de TMB alto y Canónico de TMB alto) y los compararon con todos los demás tumores. Encontraron que los tumores con TMB alto de ambos evotipos mostraron HR altos ( HR > 6) en comparación con todas las métricas anteriores, superando notablemente a los 20 tumores con TMB alto cuando no se utilizó el evotipo ( HR = 4,50). Para investigar cómo este determinante de riesgo podría usarse junto con los métodos de pronóstico clínico actuales,los investigadores compararon los 10 tumores con TMB alto de ambos evotipos que también eran de grado ISUP Gleason ≥ 3 con todos los demás tumores, lo que mejoró aún más el rendimiento (HR = 7,28, p = 5,16 × 10-7). En el segundo enfoque, se plantearon la hipótesis de que los metagrupos MC-A y MC-B2 eran representativos de tumores avanzados del evotipo alternativo y del evotipo canónico, respectivamente, ya que estos tumores mostraban muchas de sus alteraciones genéticas características (Figura 1). La estratificación por tumores pertenecientes tanto al MC-A como al evotipo alternativo arrojó HR = 3,64 y p = 0,00363, y los de MC-B2 y el evotipo canónico arrojaron HR = 6,14 y p = 4,60 × 10−5, en comparación con los tumores que no estaban en ninguno de los grupos . Estas relaciones siguieron siendo significativas cuando se ajustaron por TMB, grado de Gleason y edad en el momento del diagnóstico (valores de p ajustados [padj] = 0,00913 y 0,000492), lo que muestra que la TMB en sí no impulsa este resultado. Como antes, compararon estos tumores avanzados que también eran de grado ISUP Gleason ≥ 3 con todos los demás tumores, lo que proporcionó un rendimiento aún mejor (HR = 7,66, p = 2,84 × 10-8). Los hallazgos indican que el grado de Gleason y la progresión evolutiva proporcionan información complementaria sobre el pronóstico. Tenga en cuenta que estos hallazgos son ilustrativos, ya que una optimización sólida de umbrales o conjuntos de alteraciones genéticas para la evaluación de riesgos requiere una validación completa con un conjunto de datos independiente y, por lo tanto, permanece fuera del alcance de este estudio.
Además, el modelo evotipo proporciona contexto adicional a las relaciones entre aberraciones individuales reportadas en estudios anteriores. Las alteraciones genómicas concurrentes que se han identificado previamente pueden estar relacionadas con evotipos particulares. Para el evotipo canónico, esto incluye eventos LOH que afectan a PTEN y CDH o PTEN y TP53. Por el contrario, se han observado previamente pérdidas de CHD1 junto con mutaciones de SPOP, al igual que LOH que afecta a MAP3K7 y 2q22; todas estas aberraciones están asociadas con el evotipo alternativo. La base más utilizada para la subtipificación del cáncer de próstata genómico es el estado ETS, donde los tumores se clasifican según la presencia o ausencia de una fusión del gen ETS en ETS+ y ETS-, respectivamente. Los investigadores encontraron que el 94% de los tumores de evotipo alternativo eran ETS- y, de hecho, alteraciones como las mutaciones SPOP y CHD1 LOH que son características de este evotipo se han asociado previamente con tumores ETS-. Por el contrario, el evotipo canónico exhibe tanto ETS+ (66%) como ETS- (34% ) tumores. Al eliminar los tumores de evotipo alternativo de la clasificación ETS, se encontró que no había diferencias significativas en el riesgo o la prevalencia de cualquiera de las características genómicas entre los tumores ETS+ y ETS- del evotipo canónico . Esto es consistente con su definición como un tipo de enfermedad distinto e independiente del estado del HTA.
La clasificación por evotipo podría tener implicaciones epidemiológicas. Por ejemplo, los grupos raciales no blancos muestran una mayor incidencia de muchas aberraciones del evotipo alternativo y, por lo tanto, pueden tener una mayor predisposición a este tipo de enfermedad. Por el contrario, los cánceres que surgen en pacientes más jóvenes tienen enriquecimiento para los puntos de corte proximales de ARBS y se informa que se desarrollan a través de una progresión evolutiva similar al evotipo canónico. También puede ser posible adaptar las estrategias de tratamiento a cada evotipo. En particular, se ha demostrado que los cánceres con aberraciones que se encuentran más comúnmente en el evotipo alternativo son susceptibles a la radiación ionizante y tienen una mejor respuesta al tratamiento con inhibidores de PARP y ablación de andrógenos.
El modelo evolutivo para los tipos de enfermedades del cáncer de próstata proporciona un marco conceptual que unifica los resultados de muchos estudios previos y tiene implicaciones significativas para nuestra comprensión de la progresión, el pronóstico y el tratamiento de esta enfermedad. Como la evolución a través de la adquisición secuencial de alteraciones genéticas sinérgicas es un proceso común a muchos tumores, los principios, el enfoque analítico y el marco conceptual descritos son ampliamente aplicables, y se anticipa que conducirán a conocimientos sobre el comportamiento de la enfermedad en otros tipos de cáncer.
Limitaciones del estudio
En este estudio, Woodcock y colegas presentaron evidencia que respalda la existencia de al menos dos vías evolutivas distintas en el cáncer de próstata, lo que sustenta el concepto de clasificar estos cánceres en evotipos. Sin embargo, los criterios precisos que diferencian los tumores del evotipo canónico de los del evotipo alternativo aún no se han definido rigurosamente. Por lo tanto, su clasificación estadística puede haber asignado incorrectamente algunos tumores a un camino evolutivo que no refleja su verdadera naturaleza. Además, existe la posibilidad de que una sola próstata contenga subpoblaciones de células tumorales que sigan ambas trayectorias. Aunque no hubo evidencia de esto en los conjuntos de datos que analizaron, la forma más apropiada de clasificar estos casos sigue sin determinarse. También es probable que existan otras vías evolutivas aún por descubrir, por lo que asignar estos tumores a cualquiera de los dos evotipos que describen es incorrecto. Otra advertencia es que su cohorte de pacientes está compuesta predominantemente por hombres de ascendencia blanca europea tratados en el Reino Unido, Australia y Canadá y, por lo tanto, no representa a la población mundial. Por lo tanto, si bien los hallazgos son sólidos dentro del contexto de la población de estudio, se recomienda precaución al extrapolar estos resultados a otros grupos étnicos.
Fuente: eju.tv