Ronald Palacios Castrillo
La esclerosis múltiple tiene dos formas principales. La esclerosis múltiple recurrente se caracteriza por ataques recurrentes, inicialmente con remisiones pero que con el tiempo conducen a una discapacidad duradera.
En la esclerosis múltiple progresiva, es típico un empeoramiento continuo que conduce a un estado de postración en cama o en silla de ruedas. La esclerosis múltiple progresiva generalmente se desarrolla después de un período de recaída de la enfermedad o, con menos frecuencia, está presente desde el inicio.
La esclerosis múltiple recurrente es principalmente un trastorno del sistema inmunológico adaptativo (linfocitos B y T) que está orquestado por los linfocitos B circulantes que circulan hacia el sistema nervioso central.
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La progresión, por el contrario, está mediada por los sistemas inmunológicos adaptativo e innato (células B y T, así como microglia y macrófagos residentes) que se encuentran detrás de una barrera hematoencefálica intacta, impermeable a la mayoría de los fármacos administrados sistémicamente.
Vermersch y sus colegas1 informan los resultados de un ensayo de fase 2 en el que participaron pacientes con esclerosis múltiple recurrente en el que los investigadores probaron frexalimab, un inhibidor del ligando CD40 (CD40L), una molécula coestimuladora expresada en los linfocitos T, que es esencial para las interacciones con las células presentadoras de antígenos.
El criterio de valoración principal fue el número de nuevas áreas de realce con gadolinio, un marcador de resonancia magnética (MRI) para la ruptura focal de la barrera hematoencefálica, que se desarrollaron entre 8 y 12 semanas después del inicio del tratamiento. La fuga de gadolinio al cerebro es un sustituto de la inflamación focal y las recaídas clínicas.
¿Qué podemos concluir de estos datos preliminares?
Los resultados parecen claros, aunque la importancia clínica es incierta: claro porque hubo un beneficio inequívoco con respecto a los resultados de la resonancia magnética a corto plazo en los pacientes que recibieron frexalimab en comparación con los que recibieron placebo y porque un nivel generalmente bajo de actividad de la resonancia magnética persistió durante el tratamiento, un período adicional de extensión de etiqueta abierta de 12 semanas.
También se observó una disminución similar en la actividad de la resonancia magnética en pacientes del grupo de placebo que pasaron a recibir terapia con frexalimab en el período de extensión.
Los resultados positivos con frexalimab estuvieron respaldados por los niveles más bajos de cadenas ligeras de neurofilamentos en la sangre periférica, un biomarcador de daño al tejido cerebral.
Si estos beneficios se confirman con el uso a largo plazo del agente, parece probable que la terapia con frexalimab tenga un efecto protector con respecto a las recaídas de la esclerosis múltiple. Sin embargo, algunas cuestiones aún no se han abordado.
Debido a su papel como molécula coestimuladora clave que media las interacciones entre los linfocitos T y las células B, así como otras células presentadoras de antígenos, el bloqueo de la interacción CD40-CD40L es una estrategia terapéutica racional en la esclerosis múltiple.
Este enfoque tiene apoyo genético. Un polimorfismo intrónico de un solo nucleótido dentro de CD40 aumenta modestamente el riesgo de esclerosis múltiple.
Esta variante tiene efectos funcionales contrastantes sobre las características biológicas de las células B, aumentando la expresión de la proteína CD40, actuando como una variante de empalme que altera la producción de isoformas de CD40 secretadas que pueden ser estimuladoras o inhibidoras, y disminuyendo los niveles de la citoquina reguladora interleucina-10.2.
El último de estos promueve potencialmente la polarización proinflamatoria perjudicial de las células B que son características de la esclerosis múltiple.3. Un ensayo anterior de un inhibidor de una molécula coestimuladora diferente (CTLA4) no mostró ningún efecto sobre la esclerosis múltiple recurrente,4, y el bloqueo de las células B-.
La actividad celular con atacicept, un receptor señuelo para los factores sobrevivientes de células B APRIL (un ligando inductor de proliferación) y el estimulador de linfocitos B (BLyS), paradójicamente empeoró la esclerosis múltiple.5.
Por lo tanto, las complejidades de las redes inmunorreguladoras en la esclerosis múltiple requieren cautela en la traducción clínica a la cabecera del enfermo.
El agotamiento de las células B circulantes con el uso de anticuerpos monoclonales anti-CD20(6,7),se ha convertido en un pilar del tratamiento de la esclerosis múltiple.
Su rápido inicio de efecto ha indicado que la presentación del antígeno de las células B(8) y la secreción de citocinas(3), más que la producción de anticuerpos, probablemente sean responsables de su beneficio, una situación que enfatiza el papel central de la presentación del antígeno de las células B a las células T y a los efectos sobre las citoquinas de células B como mediadores del daño tisular.
Terapias altamente efectivas contra la esclerosis múltiple recurrente, con agentes anti-CD20 o el inhibidor de la integrina α4β1 natalizumab(9), han demostrado que cuando se previenen las recaídas, se descubre una progresión independiente de la actividad de la enfermedad; esta progresión estaba previamente oscurecida por hallazgos neurológicos fluctuantes que se debían a recaídas y remisiones parciales.
Por lo tanto, la progresión está presente en la mayoría, si no en todos, los pacientes con esclerosis múltiple, independientemente de dónde se encuentren en el continuo de la enfermedad.
Además de los marcados efectos contra las recaídas, las terapias basadas en células B brindan beneficios parciales contra la progresión(10), un hallazgo que sugiere que la eliminación de las células B también puede reducir la activación microglial y la neurodegeneración, componentes de las características patológicas de la esclerosis múltiple progresiva.
Los sorprendentes beneficios clínicos y el perfil de seguridad de las terapias de alta eficacia disponibles para la esclerosis múltiple recurrente imponen un listón muy alto para cualquier tratamiento nuevo.
En este ensayo, los resultados de la resonancia magnética con el tratamiento con frexalimab fueron impresionantes, pero parecen ser menos completos que los de los agentes anti-CD20, aunque los ensayos de diferentes agentes no pueden compararse directamente.
La seguridad con el uso a largo plazo es otra incógnita. Incluso si estudios futuros muestran que frexalimab es competitivo con las terapias actualmente disponibles para la esclerosis múltiple recurrente, la necesidad primordial es una terapia más efectiva contra la progresión.
Los inhibidores de la vía CD40 podrían regular negativamente la inmunidad innata en el sistema nervioso central, un importante contribuyente a la esclerosis múltiple progresiva.
El bloqueo de la señalización de CD40L en la microglía en los bordes de la placa, en la sustancia blanca de apariencia normal y en los macrófagos meníngeos puede neutralizar sus propiedades proinflamatorias dañinas para los tejidos, si se alcanzan concentraciones adecuadas del fármaco en el tejido.
En este ensayo se evaluaron sustitutos de resonancia magnética para la lesión microglial y las características patológicas de la esclerosis múltiple progresiva (lesiones del borde paramagnéticas y de evolución lenta) como criterios de valoración exploratorios, pero no se informan datos sobre estos criterios de valoración; estos resultados se esperan con interés.
Aunque el ensayo actual no fue diseñado ni impulsado para evaluar los beneficios contra la esclerosis múltiple progresiva, es en la progresión donde será necesario definir el verdadero valor clínico de frexalimab y su lugar en el arsenal terapéutico contra la esclerosis múltiple.
Referencias Bibliográficas
- Vermersch P, Granziera C, Mao-Draayer Y, et al. Inhibition of CD40L with frexalimab in multiple sclerosis. N Engl J Med 2024;390:589-600.
- Smets I, Fiddes B, Garcia-Perez JE, et al. Multiple sclerosis risk variants alter expression of co-stimulatory genes in B cells. Brain 2018;141:786-796.
- Li R, Rezk A, Miyazaki Y, et al. Proinflammatory GM-CSF–producing B cells in multiple sclerosis and B cell depletion therapy. Sci Transl Med 2015;7(310):310ra166-310ra166.
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- Kappos L, Hartung HP, Freedman MS, et al. Atacicept in multiple sclerosis (ATAMS): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial. Lancet Neurol 2014;13:353-363.
- Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, et al. Ocrelizumab versus interferon Beta-1a in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2017;376:221-234.
- Hauser SL, Bar-Or A, Cohen JA, et al. Ofatumumab versus teriflunomide in multiple sclerosis. N Engl J Med 2020;383:546-557.
- Wang J, Jelcic I, Mühlenbruch L, et al. HLA-DR15 molecules jointly shape an autoreactive T cell repertoire in multiple sclerosis. Cell 2020;183(5):1264-1281.e20.
- Kappos L, Butzkueven H, Wiendl H, et al. Greater sensitivity to multiple sclerosis disability worsening and progression events using a roving versus a fixed reference value in a prospective cohort study. Mult Scler 2018;24:963-973.
- Montalban X, Hauser SL, Kappos L, et al. Ocrelizumab versus placebo in primary progressive multiple sclerosis. N Engl J Med 2017;376:209-220.