Ronald Palacios Castrillo
Resumen
La pérdida de la cola es uno de los cambios anatómicos más notables que se han producido a lo largo del linaje evolutivo que condujo a los humanos y a los «simios antropomorfos» y se propone que contribuya al bipedalismo humano.
Sin embargo, aún se desconoce el mecanismo genético que facilitó la evolución de la pérdida de cola en los hominoides.
Aquí Xía, et.al., (Nature 626, 1042–1048 (2024))presentan evidencia de que una inserción individual de un elemento Alu en el genoma del ancestro hominoide puede haber contribuido a la evolución de la pérdida de cola. Xia y colegas demuestran que este elemento Alu, insertado en un intrón del gen TBXT se empareja con un elemento Alu ancestral vecino codificado en la orientación genómica inversa y conduce a un evento de empalme alternativo específico de hominoide.
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Para estudiar el efecto de este evento de empalme, generaron múltiples modelos de ratón que expresan isoformas de Tbxt tanto de longitud completa como de exón omitido, imitando el patrón de expresión de su ortólogo hominoide TBXT.
Los ratones que expresan ambas isoformas de Tbxt exhiben una ausencia total de la cola o una cola acortada dependiendo de la abundancia relativa de isoformas de Tbxt expresadas en la yema de la cola embrionaria.
Estos resultados respaldan la idea de que la transcripción con omisión de exón es suficiente para inducir un fenotipo de pérdida de cola. Además, los ratones que expresan la isoforma Tbxt con exón omitido desarrollan defectos del tubo neural, una afección que afecta aproximadamente a 1 de cada 1.000 recién nacidos en humanos.
Por lo tanto, la evolución de la pérdida de cola puede haberse asociado con un costo adaptativo del potencial de defectos del tubo neural, que continúan afectando la salud humana en la actualidad.
En Detalle
Xia y colegas proporcionan evidencia de un escenario evolutivo plausible para la evolución con pérdida de cola en hominoides, que implica la inserción de un elemento AluY en un intrón de TBXT.
En lugar de interferir directamente con un sitio de empalme, demostramos que este elemento interactúa con un elemento AluSx1 compartido por simios en el intrón vecino, lo que lleva a una isoforma AS de TBXT específica de hominoide (Fig. 1).
La eliminación experimental de AluY o su compañero de interacción AluSx1 eliminó este TBXT AS en células ES humanas diferenciadas.
Cuando los investigadores diseñaron el gen Tbxt de ratón con la estructura del gen TBXT humano insertando el par AluSx1-AluY, así como RCS invertidos independientes de Alu en una línea celular ES de ratón separada, confirmaron la producción de la misma isoforma de empalme omitida el exón.
El AS mediado por el emparejamiento de Alu en TBXT demuestra cómo una interacción entre elementos transponibles intrónicos puede modular sustancialmente la función genética para afectar un rasgo complejo.
El genoma humano contiene alrededor de 1,8 millones de copias de elementos nucleares cortos intercalados, incluido aproximadamente 1 millón de elementos Alu, de los cuales más del 60% son intrónicos.
La búsqueda sistemática de tales interacciones puede conducir a la identificación de roles funcionales adicionales mediante los cuales estos elementos afectan el desarrollo humano y las enfermedades.
En particular, los pares Alu invertidos pueden facilitar la biogénesis de RNA circulares exónicos (RNAcirc) mediante el «empalme hacia atrás». Por lo tanto, es una posibilidad interesante que las interacciones entre elementos transponibles emparejados puedan crear tanto variantes de empalme funcionales como isoformas de RNA circular del mismo locus genético.
Además, los resultados demostraron que una secuencia repetida invertida completamente diferente (no Alu) en los intrones que flanquean un exón también puede conducir a la omisión del exón.
Por lo tanto, una búsqueda global de tales configuraciones de secuencia podría revelar casos adicionales de omisión de exones causada por este tipo de configuración de secuencia.
Los principales resultados del trabajo de Xia y colegas con ratones demostraron una correspondencia entre la abundancia relativa de isoformas de Tbxt y los fenotipos de longitud de la cola . La expresión de la transcripción TbxtΔexon6 en ratones, junto con la transcripción completa, fue suficiente para inducir fenotipos de cola más corta a sin cola.
Además, Tbxt AS inducido por el par intrónico RCS moduló de manera estable la longitud de la cola (ratones TbxtinsRCS2 / insRCS2). Finalmente, los autores demostraron que un heterocigoto compuesto con una mayor abundancia relativa del transcrito TbxtΔexon6 (ratones TbxtinsRCS2 / Δexon6) exhibe de manera estable un fenotipo sin cola.
Estudios anteriores han demostrado que el péptido codificado por la secuencia del exón 6 constituye parte de los dominios de regulación de la transcripción, pero no el dominio de unión al DNA . Por lo tanto, la transcripción TBXTΔexon6 inducida por AS puede codificar un factor de transcripción con función de regulación de la transcripción alterada.
De hecho, los análisis transcriptómicos de células ES de ratón diferenciadas in vitro en todos los genotipos encontraron que las células que expresan ambas isoformas de Tbxt tienen características de transcriptoma distintas en comparación con las células de tipo salvaje o las células con deleción homocigótica de Tbxtexon6.
En particular, esta isoforma TBXTΔexon6 inducida por la inserción de AluY es diferente de los mutantes de este gen informados previamente. Se requiere trabajo futuro para revelar el patrón detallado de unión al DNA y las funciones de regulación de la transcripción que la proteína isoforma TBXT (Δexon6) puede desempeñar en la mediación de la iniciación del mesodermo y el desarrollo de la pérdida de cola.
Estos resultados apoyan una inferencia de cómo nuestros ancestros hominoideos evolucionaron hasta la pérdida de la cola. En este escenario, la inserción de AluY indujo el acortamiento o la pérdida parcial de la cola en los primeros ancestros hominoideos.
Sin embargo, incluso si la inserción de AluY influyó sustancialmente en la evolución de la pérdida de cola en los hominoides, es posible que cambios genéticos adicionales hayan actuado para estabilizar el fenotipo sin cola.
Estas posibles variantes específicas de hominoideos en genes relacionados con el desarrollo de la cola pueden haber preexistido en el genoma ancestral o haber ocurrido después de la inserción de AluY.
Tal posible conjunto de eventos genéticos sugiere que es poco probable que un cambio en el elemento AluY en los hominoides modernos resulte en la reaparición de la cola.
Además, la pérdida o reducción de la cola se produjo de forma independiente varias veces a lo largo de la evolución de los primates, incluidos los loris (Lorisidae), los mandriles (Mandrillus) y algunas especies de macacos (Macaca).
A medida que las secuencias del genoma de un número cada vez mayor de primates estén disponibles, será interesante estudiar aspectos de la evolución convergente implicados en los diversos mecanismos genéticos que mediaron la evolución de la pérdida de cola.
Las presiones evolutivas específicas relacionadas con la pérdida de la cola en los hominoides no están claras, aunque probablemente estén involucradas en una mayor locomoción en la transición a un estilo de vida no arbóreo.
Sin embargo, sugerimos que la ventaja selectiva debe haber sido fuerte porque la pérdida de la cola puede haber incluido una compensación evolutiva de defectos del tubo neural, como lo demuestra la presencia de defectos de cierre del tubo neural en ratones que expresan la transcripción TbxtΔexon6.
En particular, se han detectado mutaciones que conducen a defectos del tubo neural y/o agenesia sacra en las regiones codificantes y no codificantes del gen TBXT.
Por lo tanto, se especula que la compensación evolutiva que implica la pérdida de la cola (que se produjo hace aproximadamente 25 millones de años) puede seguir influyendo en la salud humana en la actualidad.
