Terapia de células T con CAR CD19 en enfermedades autoinmunes

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Resumen

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El tratamiento de enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES), la miositis inflamatoria autoinmune y la esclerosis sistémica a menudo implica una supresión inmune a largo plazo. Restablecer la autoinmunidad aberrante en estas enfermedades mediante el agotamiento profundo de las células B es una estrategia potencial para lograr una remisión sostenida sin fármacos.

Müller,et.al.,( N Engl J Med 2024; 390:687-700
DOI: 10.1056/NEJMoa2308917) evaluaron a 15 pacientes con LES grave (8 pacientes), miositis inflamatoria autoinmune (3 pacientes) o esclerosis sistémica(esclerodermia) (4 pacientes) que recibieron una única infusión de células T del receptor del antígeno quimérico (CAR) CD19 después de un acondicionamiento previo con fludarabina y ciclofosfamida. La eficacia hasta 2 años después de la infusión de células T con CAR se evaluó mediante los criterios de remisión de la Definición de Remisión en LES (DORIS), la respuesta clínica principal del Colegio Americano de Reumatología-Liga Europea contra el Reumatismo (ACR-EULAR) y la puntuación en el Índice de actividad del European Scleroderma Trials and Research Group (EUSTAR) (donde las puntuaciones más altas indican una mayor actividad de la enfermedad), entre otros. Se registraron variables de seguridad, incluido el síndrome de liberación de citoquinas y las infecciones.

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Resultados

La mediana de seguimiento fue de 15 meses (rango, 4 a 29). La duración media (± DE) de la aplasia de células B fue de 112 ± 47 días. Todos los pacientes con LES tuvieron remisión DORIS, todos los pacientes con miositis inflamatoria autoinmune tuvieron una respuesta clínica mayor ACR-EULAR y todos los pacientes con esclerosis sistémica tuvieron una disminución en la puntuación del índice de actividad EUSTAR. En todos los pacientes se suspendió completamente el tratamiento inmunosupresor. El síndrome de liberación de citocinas de grado 1 se produjo en 10 pacientes. Un paciente tenía síndrome de liberación de citoquinas de grado 2, síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias de grado 1 y neumonía que resultó en hospitalización.

Conclusiones

En esta serie de casos, la transferencia de células T con CAR CD19 parecía factible, segura y eficaz en tres enfermedades autoinmunes diferentes, lo que justifica la realización de más ensayos clínicos controlados.Los resultados en pacientes con Polimiositis autoinmune y Esclerodermia con células CAR CD19 que “únicamente” eliminan los linfocitos B productores de anticuerpos, son difíciles de explicar y entender. En la Polimiositis autoinmune son los linfocitos T CD8+ citotóxicos /killers y el complemento que juegan el mayor papel en la patogenia de esa enfermedad.ASI mismo, en la esclerodermia, los linfocitos T CD4+ Th1 y Th17de ayuda(helpers) y la inflamación del endotelio son los mayores participantes en la patogenia de esta enfermedad. Finalmente, el SLE es una enfermedad en la que existe clara evidencia de defectos en 5 genes identificados que participan primordialmente en la identificación de células en proceso de muerte o muertas, su ingestión y ulterior degradación intracelular.La falla en en la función de estos genes resulta en la acumulación de DNA y RNA en los tejidos, alcanzando niveles que estimulan una respuesta immune innata y adaptativa específica contra los ácidos nucleicos (ANA), DNA y RNA. Se producen autoanticuerpos contra ANA, DNA y RNA que son biomarcadores del SLE y en el caso de los autoanticuerpos contra DNAds( nativo) causantes de la patología y marcados específico del paciente con SLE.  Por lo tanto, el uso de CAR CD19 linfocitos T, aunque disminuyan y alivien la sintomatología de los pacientes con SLE, NO es un tratamiento curativo y poco accesible por su enorme costo.

Las células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) se han convertido en una poderosa herramienta terapéutica para tratar el cáncer.1. En particular, la acción de las células T con CAR contra las células B malignas ha mejorado significativamente el tratamiento de las neoplasias hematológicas. Además de las células B malignas, las células B autorreactivas también pueden causar efectos patológicos graves en forma de enfermedades autoinmunes. Trastornos como el lupus eritematoso sistémico (LES), la miositis inflamatoria autoinmune y la esclerosis sistémica se caracterizan por inflamación crónica, daño orgánico y aumento de la mortalidad.2-4. El tratamiento de las enfermedades autoinmunes con el objetivo de una remisión a largo plazo sigue siendo un desafío. Las estrategias de intervención actuales no controlan adecuadamente el proceso autoinmune subyacente en un porcentaje de los casos e implican un tratamiento farmacológico inmunosupresor a largo plazo. El ataque a las células B en las enfermedades autoinmunes se ha limitado durante mucho tiempo a anticuerpos que agotan las células B (p. ej., mediante la unión de la molécula de superficie CD20 específica de las células B) o inhiben su activación (p. ej., mediante el bloqueo del factor activador de las células B). 8 .Aunque la acción dirigida a las células B basadas en anticuerpos ciertamente mejoró el tratamiento de las enfermedades autoinmunes, lograr una remisión duradera sin fármacos ha resultado difícil de alcanzar. Las células CAR T podrían lograr este objetivo mediante un agotamiento profundo de las células B al dirigirse a la molécula de superficie CD19, que se expresa en un amplio espectro de células B y plasmablastos. En los últimos 2 años, varios casos(10-13) y una pequeña serie de casos(14) han sugerido la viabilidad y eficacia a corto plazo de la terapia con células T con CAR CD19 en enfermedades autoinmunes.

Estos datos proporcionan evidencia de la viabilidad, eficacia preliminar y perfil de efectos secundarios de la terapia con células T con CAR CD19 en pacientes con enfermedad autoinmune grave. A pesar de las diferencias en las entidades patológicas y los tratamientos previos, la dinámica de la expansión de las células T con CAR y de la ablación de las células B fue muy consistente entre los pacientes. La terapia con células T con CAR CD19 fue eficaz independientemente del objetivo previo de anticuerpos monoclonales contra las células B. Debido a que los anticuerpos monoclonales dirigidos a las células B no están aprobados como tratamiento para el LES, la miositis inflamatoria autoinmune y la esclerosis sistémica, la exposición previa a dichos agentes no era un requisito previo para el tratamiento. En pacientes con LES y miositis inflamatoria autoinmune, se observó una resolución completa de los síntomas de la enfermedad, mientras que los pacientes con esclerosis sistémica mostraron una gravedad reducida de la enfermedad cutánea y pulmonar. Es de destacar que todos los pacientes pudieron suspender con éxito su medicación inmunosupresora sin sufrir recaídas ni empeoramiento de su enfermedad.

Dado que los pacientes tuvieron una reconstitución completa de las células B durante hasta 2 años sin tener recaídas, parece que una sola inyección de terapia de células T con CAR CD19 puede conducir a una remisión duradera. Este estado de remisión estable también se ve respaldado por la disminución sostenida de los autoanticuerpos, que generalmente preceden a la aparición de la enfermedad en las enfermedades autoinmunes.27.  Por lo tanto, aunque la terapia con células T con CAR está dirigida tanto a células B patógenas como a no patógenas, el reinicio del sistema de células B después de la desaparición de las células T con CAR obviamente ocurre en ausencia de las células B patógenas que desencadenan la producción de autoanticuerpos.

Todos los pacientes recibieron quimioterapia linfodeplectora con fludarabina y ciclofosfamida. No se puede descartar y no se sabe en cuanto este tratamiento haya contribuido a los efectos  del tratamiento con células T con CAR CD19. Sin embargo, es muy poco probable que la mera quimioterapia linfodeplectora induzca el agotamiento completo de las células B, la anulación de los autoanticuerpos y la remisión sostenida sin fármacos. Muchos pacientes estuvieron expuestos a dosis sustancialmente más altas (>5 g) de ciclofosfamida antes de la administración de células T con CAR y no mostraron efectos clínicos. La fludarabina se ha probado en pequeñas series de casos de pacientes con LES y miositis inflamatoria idiopática.28,29 Las dosis fueron 6 veces más altas que el régimen linfodeplector utilizado en los estudios, pero no fueron eficaces en pacientes con miositis inflamatoria autoinmune y hubo toxicidad grave de la médula ósea inducida en pacientes con LES.   Claramente, es necesario explorar más a fondo si se necesitan dosis de linfodepleción en las enfermedades autoinmunes y qué dosis.

Los efectos adversos del tratamiento con células T con CAR CD19 fueron mínimos, sin síndrome de liberación de citoquinas de alto grado o ICANS y sin efectos tóxicos prolongados en la médula ósea. Además, la incidencia de infecciones fue baja y los niveles totales de inmunoglobulinas disminuyeron sólo moderadamente. No obstante, se justifica un seguimiento cuidadoso de estos pacientes porque los niveles de inmunoglobulinas disminuyeron en cierta medida y se produjeron infecciones durante el seguimiento. Aunque se espera una disminución de los niveles de inmunoglobulinas después de la terapia con células T con CAR CD19 debido a la eliminación de los plasmablastos productores de anticuerpos, una proporción sustancial de las inmunoglobulinas séricas, como los anticuerpos relacionados con la vacunación, no se eliminaron, lo que implica que las células plasmáticas CD19 negativas   no se vean  afectadas por la terapia. También se han obtenido resultados similares, que sugieren diferentes fuentes (plasmablastos versus células plasmáticas) de producción de anticuerpos, a partir de estudios que utilizan anticuerpos que agotan las células B en el LES.30. Con células plasmáticas de vida larga menos afectadas por la terapia de células T con CAR CD19 , sigue siendo una cuestión abierta si son  necesarias boosters  y cómo afectarán a la recuperación del compartimento de las células B de memoria.

Aunque estos datos proporcionan nueva evidencia sobre la seguridad y eficacia a corto y largo plazo de la terapia con células T con CAR CD19 en enfermedades autoinmunes, se necesitan estudios clínicos controlados. Aunque es obvio que estos pacientes realmente  NO se curan de su enfermedad autoinmune, las células T con CAR CD19 al menos parecen ser capaces de lograr una remisión sostenida sin enfermedad ni fármacos. Habrá que sopesar la accesibilidad y el alto costo de estos tratamientos en la mayoría de los paises.

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