Resumen
El deterioro cognitivo vascular debido a la enfermedad de los pequeños vasos cerebrales se asocia con pulsatilidad cerebral, hipoperfusión de la sustancia blanca y reactividad cerebrovascular reducida (CVR), y se mejora potencialmente con fármacos dirigidos al endotelio como el cilostazol. Se desconoce si el sildenafil, un inhibidor de la fosfodiesterasa-5, mejora la disfunción cerebrovascular.
MÉTODOS:
El ensayo OxHARP (Oxford Haemodynamic Adaptation to Reduce Pulsatility)(publicado por Webb, et.al. Cerebrovascular Effects of Sildenafil in Small Vessel Disease: The OxHARP Trial .Circulation Research.
https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.124.324327Circulation Research. 2024;0) fue un ensayo cruzado de tres vías, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo después de eventos cerebrovasculares no embólicos con hiperintensidades de la sustancia blanca (WMH) leves a moderadas, la manifestación más prevalente de trastornos cerebrales de pequeños vasos. El resultado primario evaluó la superioridad de 3 semanas de 50 mg de sildenafil tres veces al día versus placebo (modelos lineales de efectos mixtos) en la pulsatilidad de la arteria cerebral media, derivada de las velocidades sistólica máxima y telediastólica (ultrasonido transcraneal), sin inferioridad con 100 mg de cilostazol dos veces al día. Los criterios de valoración secundarios incluyeron los siguientes: reactividad cerebrovascular durante la inhalación de aire, 4% y 6% de CO2 en la ecografía transcraneal (ecografía transcraneal-CVR); imágenes por resonancia magnética dependiente del nivel de oxígeno en sangre dentro de WMH (CVR-WMH) y sustancia blanca de apariencia normal (CVR-sustancia blanca de apariencia normal); perfusión cerebral mediante marcaje de espín arterial (marcaje de espín arterial pseudocontinuo mediante imágenes por resonancia magnética); y resistencia por conductancia cerebrovascular. Los efectos adversos fueron comparados por Cochran Q.
RESULTADOS:
En 65/75 (87%) pacientes (mediana, 70 años; 79% hombres) con datos de resultados primarios válidos, la pulsatilidad cerebral se mantuvo sin cambios con sildenafil versus placebo (0,02, −0,01 a 0,05; P = 0,18), o versus cilostazol ( −0,01, −0,04 a 0,02; P=0,36), a pesar del aumento del flujo sanguíneo (∆ velocidad sistólica máxima, 6,3 cm/s, 3,5–9,07; P<0,001; ∆ velocidad diastólica final, 1,98, 0,66–3,29; P= 0,004). Los resultados secundarios mejoraron con sildenafilo versus placebo para RCV-ecografía transcraneal (0,83 cm/s por mm Hg, 0,23–1,42; P=0,007), CVR-WMH (0,07, 0–0,14; P=0,043), RCV-apariencia normal sustancia blanca (0,06, 0,00–0,12; P=0,048), perfusión (WMH: 1,82 ml/100 g por minuto, 0,5–3,15; P=0,008; y sustancia blanca de apariencia normal, 2,12, 0,66–3,6; P=0,006 ) y resistencia cerebrovascular (sildenafil-placebo: 0,08, 0,05-0,10; P = 4,9 × 10-8; cilostazol-placebo, 0,06, 0,03-0,09; P = 5,1 × 10-5). Ambos fármacos aumentaron los dolores de cabeza (P = 1,1 × 10-4), mientras que el cilostazol aumentó la diarrea moderada a grave (P = 0,013).
CONCLUSIONES:
Sildenafil no redujo la pulsatilidad pero aumentó la reactividad cerebrovascular y la perfusión. Sildenafil merece más estudios para determinar si previene las secuelas clínicas de la enfermedad de vasos pequeños en el cerebro.