Resumen
El sistema inmunológico intestinal está altamente adaptado para mantener la tolerancia a la microbiota comensal y los autoantígenos mientras se defiende contra patógenos invasores. Reconocer cómo la red diversa de células locales establece la homeostasis y la mantiene en el complejo entorno inmunológico del intestino es fundamental para comprender cómo se puede restablecer la tolerancia después de una disfunción, como en los trastornos inflamatorios. Aunque se han identificado las interacciones celulares y moleculares que controlan el desarrollo y la función de las células T reguladoras (Treg), se sabe menos sobre las vecindades celulares y la compartimentación espacial que dan forma a la función de las células Treg reactivas a los microorganismos. Gu, Y.,et.al.,( Nature 628, 854–862 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07251-0) utilizaron imágenes en vivo in vivo, secuenciación de RNA unicelular guiada por fotoactivación y transcriptómica espacial para seguir la historia natural de las células T que reaccionan hacia Helicobacter hepaticus a través del espacio y el tiempo en entornos de tolerancia e inflamación. Aunque la estimulación antigénica puede ocurrir en cualquier parte del tejido, la lámina propia, pero no los agregados linfoides incrustados, es el micronicho clave que respalda la función de las células efectoras Treg (eTreg). Las células eTreg son estables una vez que se establece su nicho; sin embargo, al desencadenarse la inflamación se rompe la compartimentación, lo que lleva al predominio de las células dendríticas CD103+SIRPα+ en la lámina propia. Identificaron y validaron la supuesta interacción tolerogénica entre los macrófagos CD206+ y las células eTreg en la lámina propia e identificaron pares de receptor-ligando que probablemente gobiernen la interacción. Sus resultados revelan un mecanismo espacial de tolerancia en la lámina propia y demuestran cómo el conocimiento de las interacciones locales puede contribuir a la próxima generación de terapias inductoras de tolerancia.
En Detalle
El sistema inmunológico intestinal interactúa con una gran cantidad de diversos microorganismos. Esta interacción adaptativa entre el huésped y el microorganismo proporciona una ventana a cómo se establece y mantiene la tolerancia inmune en un entorno complejo. El patobionte Helicobacter hepaticus (Hh) establece una infección de por vida en el ciego de ratones de tipo salvaje. Una adaptación clave del huésped para garantizar la homeostasis inmune frente a una infección crónica es la producción de IL-10 por las células Treg. La colonización de ratones no infectados previamente se utiliza como sistema modelo para estudiar cómo se establece la tolerancia. La mala adaptación de esta respuesta produce colitis, y procesos similares subyacen a la enfermedad inflamatoria intestinal de aparición muy temprana, con deficiencias en la vía de la IL-10 como causa principal. Se ha demostrado que los ganglios linfáticos mesentéricos (MLN) son un sitio clave para la inducción de células Treg, pero aún no se ha identificado la ubicación anatómica clave para la inducción y el mantenimiento de la función supresora de células eTreg. Utilizaron células HH7-2tg transgénicas del receptor de células T (TCR) (TCRHh) como centinelas en huéspedes colonizados por Hh para seguir la historia natural de las células T específicas de antígeno que experimentan interacciones clave y obtienen y mantienen funciones efectoras de células Treg en el microambiente del tejido.
En este estudio, siguieron la historia natural de TCRHh como modelo de células Treg reactivas a microorganismos a medida que adquieren y mantienen la función reguladora inmune en el intestino. Al examinar las células en micronichos anatómicos, han revelado la importancia de las interacciones clave para mejorar la estimulación del antígeno de las células eTreg y la función efectora. La trayectoria de diferenciación cTreg-eTreg identificada utilizando células T TCRHh y reflejada en células Treg endógenas sugiere que la impronta ambiental predominante basada en interacciones dentro de microambientes impulsa el fenotipo Treg, superponiendo este paradigma a la dicotomía Gata3-Rorc. Incluso entre las células eTreg, el LP (y no el LA) es el sitio de función mejorada de las células eTreg, incluida la producción de AREG, GZMB e IL-10.
El LP es único en su composición celular y favorece la tolerancia en estado estable. Este micronicho está habitado por células eTreg y un conjunto diverso de APC, incluidas células dendríticas CD103+, macrófagos CD206+, macrófagos IL-1β+ y monocitos que expresan los niveles más altos de IL10R, lo que los convierte en objetivos principales para la IL-10 producida por las células eTreg. Una vez que se establece este nicho tolerogénico, las células eTreg pueden proliferar dentro de este micronicho para controlar la patología. Sin embargo, el nicho LP se perturba en el contexto de la inflamación, con varios tipos de células, incluidas las células dendríticas CD103+SIRPα+ previamente confinadas en el LA, reclutadas en el LP, lo que nuevamente señala a este tejido como clave para la tolerancia de la mucosa. Dentro del LP, las células Treg productoras de IL-10 son móviles y participan en interacciones seriadas con macrófagos CD206+. Las células eTreg y los macrófagos CD206+ expresan varias moléculas capaces de potenciar estas interacciones, incluida la atracción a través de CCR2-CCL8, la adhesión a través de VCAM1-α4β7 y CD45-CD206 y la activación y el control inmunológico a través de TCR-MHC e IL-10-IL10R.
Este trabajo destaca la importancia del programa de células eTreg y la motilidad y estabilidad de las células eTreg, que están en una posición única para interactuar con células a través de una gran superficie de barrera. Al caracterizar su nicho además de su fenotipo celular, se ha descubierto varias vías que pueden mejorarse o interrumpirse para controlar la patología. La información obtenida del estudio de micronichos se puede utilizar para intervenciones específicas, terapia celular y estrategias de vacunación para apoyar el reclutamiento, activación, diferenciación, supervivencia y función de las células eTreg en el nicho inflamatorio del intestino y otros órganos.
Ronald Palacios Castrillo